Le psoriasis est une maladie complexe inflammatoire et chronique de la peau, due à une forte composante génétique et des facteurs environnementaux. Seule l'implication d'un locus majeur de prédisposition au psoriasis au niveau du chromosome 6p21, nommé PSORS1, a été démontrée dans diverses populations lors d'études de liaison et d'association. Ce locus ne serait responsable que de 30 à 50% de la part génétique. L'objectif de ma thèse était donc d'identifier les autres facteurs génétiques, en particulier dans un échantillon d'une population d'origine française. Pour identifier les loci, une étude de liaison a été réalisée, découvrant des régions potentielles en 12q, 14q, 16p, 20p, en plus de celle en 6p. Deux loci en 6p et 20p ont surtout été étudiés, amenant à la caractérisation de deux gènes, HLA-C et ADAM33. En parallèle, une stratégie de "gènes candidats" a été appliquée, conduisant à suspecter un rôle probable pour les gènes FLG, TGM5, CARD15 et CYLD et à confirmer celui de SLC12A8 dans l'étiologie du psoriasis. / The psoriasis is a complex chronic inflammatory skin disease due to a strong genetic component as well as environmental factors. The only major locus for psoriasis susceptibility implicated to date, named PSORS1 on chromosome 6p21, has been demonstrated in various populations in linkage and association studies. It could nevertheless be responsible for up to 50% of the genetic contribution to the disease. The aim of my thesis was thus to identify the other genetic factors, in particular in the French population. To identify the loci, a linkage study was carried out, showing possible regions on 12q, 14q, 16p, 20p, in addition to that on 6p. Two loci on 6p and 20p were studied in more detail, revealing the contribution of the two genes, HLA-C and ADAM33. In parallel, a "candidate gene" strategy was undertaken, exposing a probable role of FLG, TGM5, CARD15 and CYLD genes and a confirmed role of SLC12A8 gene in the etiology of psoriasis.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Nous présentons un nouveau formalisme et des nouvelles méthodes pour modéliser le déséquilibre de liaison et tenir compte de la structure en haplotypes pour les données issues de la génomique des populations. La modélisation repose sur un problème d'optimisation avec contraintes qui est résolue avec un algorithme de programmation dynamique. Les méthodes établies ont toutes l'avantage d'avoir un coût algorithmique linéaire et donc de pouvoir traiter de grands jeux de données.Dans un premier temps, nous avons appliqué notre approche à l'étude des populations métisses et plus particulièrement au problème d'inférence des coefficients de métissage locaux.Notre méthode a été appliquée à des génotypes simulés de métissage humain ainsi qu'à des vrais génotypes obtenus dans des populations métisses de peupliers.Dans un second temps, nous avons développé notre formalisme d'optimisation pour traiter de l'inférence des haplotypes à partir des génotypes d'une population.L'ensemble de ces méthodes d'optimisation a été développé dans un module Python qui s'appelle Loter. / We present a new formalism and new methods to model linkage disequilibrium and to account for haplotype structure of population genomics data. Modeling relies on an optimization problem with constraints that is solved using dynamic programming. The algorithmic cost of proposed methods is linear, which is a desirable property to process large datasets.First, we applied our framework to study admixed populations and perform local ancestry inference. Our method is applied to simulated genotypes of admixed human populations and to real genotypes from admixed Populus species.Second, we developed our optimization framework to perform haploptype phasing and imputation based on a population of genotypes. All optimization methods have been developed in a Python package called Loter.

Par définition le déséquilibre de liaison (Linkage Disequilibrium, LD) décrit les associations préférentielles entre allèles de deux locus. Ce concept est devenu un outil indispensable pour la cartographie fine de locus quantitatifs (QTL), par l'identification de déséquilibres d'associations entre allèles à un locus marqueur (ou à un ensemble de locus marqueurs) et à un locus impliqué dans la variation d'un caractère quantitatif. La création et l'intensité du LD sont dépendantes des forces évolutives qui ont construit la population. Parmi ces forces, la dérive génétique et la sélection sont particulièrement actives dans les populations d'animaux de rente. Cette thèse a pour but d'étudier l'influence de la sélection sur la structure du déséquilibre de liaison autour d'un locus quantitatif, ainsi que son impact sur la précision de cartographie fine des QTL. Un logiciel de simulation de populations a été développé dans le cadre de la thèse. A partir d'une population en équilibre de liaison, il permet de générer du LD dans des générations dites historiques, grâce à différentes forces évolutives. La détection de QTL est appliquée aux générations suivantes, de généalogie connue. Pour ces dernières générations, les principaux dispositifs de détection de QTL de génétique animale sont décrits dans le simulateur. Les données exploitées dans cette thèse sont issues de ce logiciel. Le LD a été mesuré par le D' et le

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

L’avènement du génotypage à haut débit permet aujourd’hui de mieux exploiter le phénomène d’association, appelé déséquilibre de liaison (LD), qui existe entre les allèles de différents loci sur le génome. Dans ce contexte, l’utilité de certains modèles utilisés en cartographie de locus à effets quantitatifs (QTL) est remise en question. Les objectifs de ce travail étaient de discriminer entre des modèles utilisés en routine en cartographie et d’apporter des éclaircissements sur la meilleure façon d’exploiter le LD, par l’utilisation d’haplotypes, afin d’optimiser les modèles basés sur ce concept. On montre que les modèles uni-marqueur de liaison, développés en génétique il y a vingtaine d’années, comportent peu d’intérêts aujourd’hui avec le génotypage à haut débit. Dans ce contexte, on montre que les modèles uni-marqueur d’association comportent plus d’avantages que les modèles uni-marqueur de liaison, surtout pour des QTL ayant un effet petit ou modéré sur le phénotype, à condition de bien maîtriser la structure génétique entre individus. Les puissances et les robustesses statistiques de ces modèles ont été étudiées, à la fois sur le plan théorique et par simulations, afin de valider les résultats obtenus pour la comparaison de l’association avec la liaison. Toutefois, les modèles uni-marqueur ne sont pas aussi efficaces que les modèles utilisant des haplotypes dans la prise en compte du LD pour une cartographie fine de QTL. Des propriétés mathématiques reliées à la cartographie de QTL par l’exploitation du LD multiallélique capté par les modèles haplotypiques ont été explicitées et étudiées à l’aide d’une distance matricielle définie entre deux positions sur le génome. Cette distance a été exprimée algébriquement comme une fonction des coefficients du LD multiallélique. Les propriétés mathématiques liées à cette fonction montrent qu’il est difficile de bien exploiter le LD multiallélique, pour un génotypage à haut débit, si l’on ne tient pas compte uniquement de la similarité totale entre des haplotypes. Des études sur données réelles et simulées ont illustré ces propriétés et montrent une corrélation supérieure à 0.9 entre une statistique basée sur la distance matricielle et des résultats de cartographie. Cette forte corrélation a donné lieu à la proposition d’une méthode, basée sur la distance matricielle, qui aide à discriminer entre les modèles utilisés en cartographie.

Menace potentielle pour l'hévéaculture mondiale, la maladie sud-américaine des feuilles de l'hévéa provoquée par le champignon Microcyclus ulei est aussi responsable du faible développement de cette culture en Amérique latine. La sélection de variétés résistantes est privilégiée pour anticiper une apparition accidentelle de la maladie dans les pays encore épargnés et pour développer la culture de l'hévéa dans les zones infestées. La principale source de résistance décrite jusqu'à présent n'est pas fonctionnelle face à des isolats très agressifs du champignon. Une autre source de résistance identifiée chez un cultivar originaire du Pérou se maintient depuis plus de trente ans en conditions de forte infestation. La cartographie génétique réalisée sur la descendance de ce cultivar en croisement révèle l'existence de deux gènes majeurs de résistance, l'un situé sur le groupe de liaison g15 et efficace contre les isolats de Guyane et l'autre sur le groupe de liaison g13 efficace vis-à-vis des isolats de l'état de Bahia. L'analyse de la diversité des populations naturelles du sud-ouest Amazonien fait apparaître une structure en trois groupes principaux recouvrant les états brésiliens de l'Acre, du Rondônia et du Mato Grosso. La population Madre de Dios au Pérou est rattachée au groupe de l'Acre. La différentiation entre les populations est expliquée principalement par l'isolement par la distance et secondairement par l'existence de bassins hydrographiques. Le déséquilibre de liaison entre marqueurs liés est plus étendu dans le groupe Acre que dans le groupe Rondônia, mais reste faible dans les deux cas. Une association avec le caractère de résistance à M. ulei est détectée avec un marqueur microsatellite situé à proximité du gène majeur de résistance du groupe de liaison g15. Une autre association est détectée dans une portion du génome où aucun locus de résistance n'était identifié jusqu'à présent. L'importance de ces résultats pour la sélection de nouveaux cultivars résistants à M. ulei est discutée.

La recherche d'associations entre marqueurs moléculaires et les variations de caractères d'intérêt agronomique est un enjeu majeur du développement de la sélection assistée par marqueurs, notamment pour des espèces pérennes. La connaissance de la diversité génétique et de la structure de celle-ci est un préalable indispensable à la mise en place de telles études. Au même titre, la connaissance de l'étendue et de l'intensité du déséquilibre de liaison au sein des populations considérées est également nécessaire. Nous avons donc entrepris de confirmer et de préciser la diversité et la structure génétique de Coffea canephora Pierre afin d'évaluer les potentialités d'études d'association sur cette espèce. Nous avons posé les bases d'une caractérisation rapide des collections de ressources génétiques de cette espèce à l'aide de marqueurs microsatellites et précisé l'origine génétique d'une population jusqu'à présent non étudiée. Cette base pourra également servir au développement de futures cores-collections. L'évaluation de la structure et de l'étendue du déséquilibre de liaison à différentes échelles et au niveau de différentes populations ou groupes de diversité à l'aide de 108 marqueurs répartis sur l'ensemble du génome nous a permis de proposer des populations utilisables pour les 2 types d'approches de génétique d'associations, scan génome entier ou région candidate. Un premier essai d'étude d'association a montré les potentialités importantes de ces approches pour notre espèce. Les implications de l'importance de la diversité génétique et de sa structure ainsi que de la structure du déséquilibre de liaison au sein de nos populations pour l'amélioration sont discutées.