Submitted by Israel Vieira Neto (israel.vieiraneto@ufpe.br) on 2015-03-05T18:05:43Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_fonseca AMS.pdf: 1186794 bytes, checksum: e8f15236e194ffed0ba7850b992cf7e2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T18:05:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação_fonseca AMS.pdf: 1186794 bytes, checksum: e8f15236e194ffed0ba7850b992cf7e2 (MD5) Previous issue date: 2012 / O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune do tecido conectivo, que apresenta diversas manifestações clínicas e sorológicas. Embora sua causa seja desconhecida, sabe se que o LES é uma doença multifatorial, no qual pacientes apresentam uma deficiência no reparo de quebras de dupla fita de DNA (DSBs), causada tanto por agentes endógenos quanto exógenos. O gene STK17A (Serina/Threonina quinase 17A) pode estar envolvido no desencadeamento da doença, uma vez que codifica uma proteína que participa do processo de reparo de DSBs e apoptose. Deficiência nesse processo pode induzir a produção de anticorpos anti ds-DNA e consequente deposição de imunocomplexos, causando inflamação nos tecidos. Neste estudo, foi investigada a associação de cinco polimorfismos de base única (SNPs) no gene STK17A com a susceptibilidade ao LES e as principais manifestações clínicas da doença. O grupo de estudo foi composto por 143 pacientes com LES e 177 indivíduos saudáveis como grupo controle. A genotipagem foi realizada pela metodologia de PCR em tempo real ABI7500HT (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) utilizando Probe Taqman SNP Genotyping Assay. As frequências alélicas e genotípicas foram calculadas através do programa Genotyper Transposer e avaliadas para o equilíbrio de Hardy-Weinberg. As análises estatísticas foram realizadas pelo teste exato de Fisher, juntamente com o programa R, versão 2.1.1 para verificar associação entre os SNPs testados e a susceptibilidade à doença. A distribuição haplotípica foi analisada através do programa SNPstat. A avaliação da associação dos alelos e genótipos dos SNPs com as manifestações clínicas e sorológicas da doença foi realizada pelo EpiInfo (versão 3.5.2) e teste exato de Fisher. Para ajustar os valores de p-values para testes múltiplos, foi aplicada a correção de Bonferroni. Foi observada diferença significativa quando comparados pacientes e controles após a estratificação para o sexo: O genótipo A/A do SNP rs10259269 se mostrou mais frequente nos controles (7.6%) do que nos pacientes (0,7%) conferindo proteção contra o desenvolvimento do LES no sexo feminino (OR = 0,09, p = 0,01). Quando analisada a distribuição dos haplótipos, foi encontrada associação significativa em pacientes com LES entre dois haplótipos: TGGTT e TAGTC (OR = 0,54, p = 0,01 e OR = 0,25, p = 9.04e-08, respectivamente) com efeito protetor contra o desenvolvimento da doença. Interessantemente, após estratificação para etnia (descendentes europeus) e sexo (feminino) o haplótipo TAGTC novamente conferiu proteção ao LES (OR = 0,25, p = 2.30e-06 e OR = 0,41, p = 0,01 respectivamente). Uma associação significativa foi observada entre o genótipo A/G para o SNP rs7802995 com manifestação cutânea em pacientes com LES (OR = 3,44, p = 0,004). Finalmente, depois da estratificação dos pacientes para etnia, foi encontrada uma associação significativa com a alteração sorológica anti ds-DNA na proteção de descendentes de Africanos (OR = 0,11, p = 0,009). Não foi observada associação entre o sexo e as manifestações clínicas/laboratoriais. Em síntese, concluímos que polimorfismos no gene STK17A podem estar envolvidos no desenvolvimento do LES, entretanto, outros estudos de réplica avaliando o efeito funcional desses SNPs na expressão e/ou atividade da proteína são necessários para confirmar o seu papel na susceptibilidade/proteção à doença.