Les déacétylases dhistones (HDACs) constituent une famille denzymes identifiées initialement comme régulatrices du niveau dacétylation des histones, un processus important contrôlant la transcription génique. Comme leur nom lindique, il a longtemps été considéré que les seuls substrats des HDACs étaient les histones. Néanmoins, il est à présent démontré quelles peuvent aussi avoir dautres substrats nucléaires ou cytoplasmiques dont plusieurs facteurs de transcription et suppresseurs de tumeurs. Il a été montré que linhibition de lactivité des HDACs par des inhibiteurs globaux tels la trichostatine A (TSA) ou le suberoylanilide hydroxamique acide (SAHA) inhibe la croissance tumorale dans plusieurs modèles animaux. Linhibition des HDACs pourrait influencer tant les cellules tumorales que la néovascularisation de la tumeur (angiogenèse). Au cours des précédentes années de notre doctorat, nous avons étudié lune des HDACs de classe I, HDAC8. Nous avons découvert que cette HDAC, principalement cytoplasmique, est spécifiquement exprimée par les cellules de phénotype musculaire lisse et sassocie avec lactine ? des muscles lisses (? SMA) (Expression of histone deacetylase 8, a class I histone deacetylase, is restricted to cells showing smooth muscle differentiation in normal human tissues. Waltregny D, De Leval L, Glenisson W, Ly Tran S, North BJ, Bellahcene A, Weidle U, Verdin E, Castronovo V. American Journal of Pathology, 2004 Aug;165(2):553-64. - Histone deacetylase HDAC8 associates with smooth muscle alpha-actin and is essential for smooth muscle cell contractility. Glenisson W, Waltregny D, Tran SL, North BJ, Verdin E, Colige A, Castronovo V. FASEB Journal, 2005 Jun;19(8):966-8. - Novel smooth muscle markers reveal abnormalities of the intestinal musculature in severe colorectal motility disorders. T. Weidel, G.J.J.M. van Eys, W. Glénisson, D. Waltregny, V. Castronovo, J.-M. Vanderwinden. Neurogastroenterology and motility, 2006, 18(7):526-38.). Nous avions suspecté que HDAC8 pourrait jouer un rôle important dans la biologie de la cellule musculaire, potentiellement via la déacétylation de protéines cytosquelettiques ou encore par régulation de la transcription de gènes impliqués dans la différenciation musculaire lisse. Ainsi afin détudier limpact potentiel de HDAC8 et dautres HDACs dans ce processus, nous avons utilisé une approche dARN interférence dans un modèle de différenciation myofibroblastique (un modèle de différenciation musculaire lisse senso stricto nétant pas disponible). Les myofibroblastes (MFs) sont des cellules qui présentent des caractéristiques morphologiques et biochimiques intermédiaires entre des fibroblastes et des cellules musculaires lisses. La différenciation myofibroblastique, processus par lequel les fibroblastes aquièrent ces caractéristiques, peut être induite in vitro par des cytokines tel le TGF?1 (Transforming Growth Factor beta 1) mais sa régulation est encore mal connue. Les myofibroblastes jouent un rôle dans de multiples processus physiologiques, comme dans la cicatrisation, ainsi que dans des conditions pathologiques, comme dans linflammation chronique et le cancer. Plus précisément, les MFs pourraient jouer un rôle important dans le remodelage du stroma autour dun cancer, ce qui favoriserait la progression de certaines tumeurs (dont celles du colon). De récentes études ont montré que la TSA empêche, dans des cultures de fibroblastes de rat, linduction par le TGF?1 de la fibrogenèse (synthèse de procollagène ?1(I) et ?1(III) et d?-SMA). Cette observation suggère limplication dHDACs dans la régulation de la différenciation myofibroblastique. Nous avons donc entrepris didentifier la/les HDAC(s) régulant(s) spécifiquement(s) la différenciation myofibroblastique dans une culture primaire de fibroblastes de peau humaine grace à lutilisation de petits ARN interférants (siRNA) permettant de diminuer spécifiquement labondance de huit HDACs (HDAC1 à 8) tant au niveau de leur transcript que de leur protéine. Nous avons trouvé de manière reproductible que linduction de l?-SMA par le TGF?1 est bloquée par la transfection de siRNA spécifiques dHDAC4. Afin détudier quels sont les autres aspects de la fibrogenèse qui sont régulés par HDAC4, ainsi que le rôle quHDAC4 pourrait jouer dans la régulation de la signalisation du TGF?1, nous avons étudié lexpression de trois inhibiteurs endogènes de la voie de signalisation du TGF?. De manière intéressante, la diminution dHDAC4 induite par les siRNA entraine une augmentation de lexpression de TGIF et de TGIF2 mais pas de Smad7. Dans létat actuel de nos connaissance, cette observation serait la première à indiquer que le niveau dexpression de TGIF et de TGIF2 puisse être régulé par une HDAC. (Histone deacetylase 4 is required for TGF?1-induced myofibroblastic differentiation, W. Glénisson, D. Waltregny, V. Castronovo, BBA Mol cell Research, 2007).

Covalent histone modifications such as methylation, acetylation as well as differential incorporation of histone variants are shown to coincide with different chromatin compartments and mark active or repressed genes. Msc1 is one of the seven JmjC Domain Proteins (JDPs) in Fission Yeast. JDPs are known to function in chromatin and some act as histone demethylases. We found that Msc1 is a member of Swr1 Complex which is known to exchange histone H2A variant H2A.z in nucleosomes. We purified H2A.z as a member of Swr1 Complex and its interaction with Swr1 Complex depends on Swr1. We’ve shown that histone H4 Lysine 20 trimethylation (H4 K20 Me3) is lost in h2A.z and msc1 deletion strains and these strains are sensitive to UV. Deletion strain of h2A.z is sensitive to Camptothecin. Histones H3 and H4 are obtained in Msc1 and H2A.z purifications and we’ve shown that histone H4 from these purifications has low level of Lysine 16 acetylation (H4 K16 Ac). Deletion strains of h2A.z, swr1 and msc1 are shown to be sensitive to TSA, a histone deacetylase (HDAC) inhibitor suggesting that H2A.z cooperates with HDACs. TSA treatment of wild type cells cause an increase in H4 K16 Ac and a decrease in H4 K20 Me3. Gene expression profiles of h2A.z, swr1 and msc1 are significantly similar and upregulated genes in deletion strains localize at chromosome ends (a region of 160 kb for each end). The number of stress or meiotic inducible genes is increased in deletion strains suggesting that H2A.z has a role in regulation of inducible genes. We suggest that H2A.z, in cooperation with HDACs, functions in regulation of chromatin accessibility of inducible promoters.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 6 uppsatser.

Thesis (Ph.D.). / Written for the Dept. of Pharmacology and Therapeutics. Title from title page of PDF (viewed 2008/05/09). Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2008. / Title from first page of PDF file (viewed on June 24, 2009). Includes bibliographical references.

Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2008. / Vita. Bibliography: p.104-114

Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 2007. / eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--University of Wisconsin--Madison, 2007. / Includes bibliographical references. Also available on the Internet.

O bacillus cereus είναι ένα παθογόνο, θετικό κατά Gram βακτήριο, ομόλογο με τον Bacillus anthracis. Ο στόχος της παρούσας μελέτης είναι να διαλευκάνει το ρόλο που παίζει η πεπτιδογλυκάνη, και συγκεκριμένα οι απακετυλάσες της, και με βάση τις εκτεταμένες ομολογίες τους να συνεισφέρπυν στη κατανόηση της φυσιολογίας του B. anthracis. / Bacillus cereus is an opportunistic pathogenic, Gram positive bacterium, closely related to Bacillus anthracis. The goal of this study is to shed light on the role of bacterial peptidoglycan deacetylases and furthermore based on the extensive homologies to contribute to our understanding of the physiology of B. anthracis.

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