O Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da tripanossomíase americana ou doença de Chagas. A infecção ocorre desde o sul dos EUA até o sul da Argentina e cerca de 20 milhões de pessoas da América Latina correm o risco de adquirir a doença. Já a leishmaniose é causada por aproximadamente 17 diferentes espécies de protozoários unicelulares pertencentes à família Trypanosomatidae. Aproximadamente 350 milhões de pessoas correm o risco de contrair a infecção e estimam-se que existam 12 milhões de pessoas infectadas. A quimioterapia para estas duas doenças negligenciadas é limitada e os fármacos disponíveis na terapêutica são tóxicos, com eficácia discutível, podem causar resitência e, ocasionalmente, a administração parenteral é necessária. Frente ao exposto, a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos é necessária. À vista de tais fatos e utilizando-se o método de modificação molecular latenciação, o objetivo deste trabalho é a síntese e caracterização de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de hidroximetilnitrofural, 3-hidroxiflavona e quercetina. O hidroximetilnitrofural tem mostrado atividade contra as formas amastigotas e tripomastigotas do T. cruzi in vitro e in vivo. Os flavonóides 3-hidroxiflavona e quercetina mostraram-se mais ativos que o padrão miltefosina em ensaios in vitro para leishmaniose. Já os dendrímeros são novas arquiteturas moleculares com estruturas nanoscópicas, extremamente organizadas e apresentam massa molecular definida. As aplicações incluem, por exemplo, a atuação como agentes transportadores de fármacos. Diversas metodologias sintéticas foram desenvolvidas na tentativa de se obter os pró-fármacos dendriméricos. Um das maiores dificuldades encontradas foi a purificação dos compostos sintetizados. Adicionalmente, foram realizados estudos de modelagem molecular para auxiliar a compreensão sobre a liberação das substâncias ativas da malha dendrimérica. Experimentos sobre hidrólise enzimática do pró-fármaco composto por PAMAM (geração 1) e 3-hidroxiflavona também foram desenvolvidos. / Trypanosoma cruzi is the etiological agent of American trypanosomiasis or Chagas\' disease. The infection occurs from the southern USA to southern Argentina and about 20 million people in Latin America are at risk of acquiring the disease. Leishmaniasis is caused by approximately 17 different species of unicellular protozoa belonging to the family Trypanosomatidae. Approximately 350 million people are at risk of acquiring the infection and it is estimated that there are 12 million people infected. Chemotherapy for these two neglected diseases is limited and the drugs available on therapy are toxic, with uncertain efficacy, may cause resistance and, occasionally, intravenous administration is required. Based on these facts, research and development for new drugs is needed. Considering that and using the method of molecular modification prodrug design, the purpose of this work is the synthesis and characterization of first generation dendrimer prodrug of hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), quercetin and 3-hydroxyflavone. The NFOH has shown activity against amastigotes and trypomastigotes of T. cruzi, in vitro and in vivo. The flavonoids quercetin and 3-hydroxyflavone were more active than miltefosine in in vitro assays for leishmaniasis. Dendrimers are new molecular architectures with nanoscopic structures, extremely organized and it has defined molecular weight. The applications include, for instance, working as drugs carriers. A range of synthetic methodologies have been developed in an attempt to synthesize the dendrimers prodrugs. A major difficulty was the purification of the compounds. Additionally, molecular modeling studies were performed to assist understanding the release of active agents from dendrimers. Experiments concerning the enzymatic hydrolysis of the dendrimer prodrug composed by PAMAM (generation 1) and 3-hydroxyflavone were also made.

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte no Brasil e no mundo e constituem problema de saúde médico-social, de grande impacto econômico. As alterações no perfil lipídico e hematológico são fundamentais na formação da aterosclerose, considerando que o LDL (do inglês Low-Density Lipoprotein) e a agregação plaquetária estão envolvidos na formação dos trombos e, consequentemente, em eventos vaso-oclusivos. Entre os fármacos utilizados, encontram-se as estatinas. A rosuvastatina, um dos fármacos utilizados, é inibidora da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase e possui melhor perfil farmacodinâmico entre as estatinas, com maior potência e seletividade. O ácido acetilsalicílico, anti-inflamatório não-esteroide com atividade antiplaquetária mais difundido na terapia, é utilizado, por esse efeito, em associação com estatinas. Fatores limitantes para o uso da rosuvastatina e o ácido acetilsalicílico são: a baixa permeabilidade da rosuvastatina cálcica, e consequente baixa biodisponibilidade (biodisponibilidade absoluta 20%), e tempo de meia-vida do ácido acetilsalicílico de 6-7 h, o que leva à necessidade de elevadas doses e maior frequência de administração de ambos os fármacos. Visto que a associação das estatinas e do ácido acetilsalicílico promove melhor eficácia na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, o objetivo foi aumentar a solubilidade da estatina e, consequentemente, a sua biodisponibilidade, e a meia-vida do ácido acetilsalicílico, juntamente com a diminuição da toxicidade desse último.. Por outro lado, considerando-se a importância dos dendrímeros como transportadores de fármacos na latenciação, propôs-se o planejamento e a síntese de pró-fármacos dendriméricos, potencialmente cardiovasculares, derivados da associação de rosuvastatina e ácido acetilsalicílico, utilizando etilenoglicol e pentaeritritol como núcleos e ácido L(-)-málico, ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiônico e etilenoglicol, como espaçantes.. Obtiveram-se dois pró-fármacos, que se constituem em dendrons como parte dos dendrímeros planejados. O primeiro foi sintetizado pelo método convergente em duplo estágio e faz parte do bloco da camada externa do dendrímero I e o segundo, pela abordagem convergente clássica, sendo este o dendron do dendrímero II. Parte limitante na obtenção desses dendrímeros, além das etapas de purificação, são as etapas de desproteção. / Cardiovascular diseases have been the main causes of death in Brazil and in the world and are medical-social health problem with great economic impact. Alterations in the lipid hematological profiles are essentials in atherosclerosis, as LDL (Low-Density Lipoprotein) and the platelet aggregation are involved in the thrombus formation and, consequently, in occlusive vessel events. Among the drugs used to overcome those alterations are the statins. Rosuvastatin, one of the drugs used, is a hydroxymethylglutaryl coenzine A (HMG CoA) reductase inhibitor and it has the best pharmacodynamics profile among the statins, with higher potency and selectivity. Acetylsalicylic acid, a non-steroid anti-inflammatory agent with antiplatelet activity most disseminated in therapeutics, has been used in combination with statins due to this effect. Limited factors for the use of rosuvastatin and acetylsalycilic acid are the low permeability of the former, and consequently a low bioavailability (20% absolute bioavailability), and a 6 to 7 h half-life time of acetylsalycilic acid. Those factors lead to the need of high doses and higher frequency of administration of both drugs. Considering the combination of statins and acetylsalycilic acid promotes a better efficacy in either prevention or in the treatment of cardiovascular diseases, the objective of this work was to increase the rosuvastatin solubility and, consequently, its bioavailability, and the half-life time of acetylsalicylic acid, together with the decrease of its toxicity. On the other hand, considering the importance of dendrimers as drug carriers in prodrug approach, the design and synthesis of potentially cardiovascular dendrimer prodrugs derived from de combination of rosuvastatin and acetylsalicylic acid was proposed. With this goal, ethylene glycol and pentaerytritol were used as core and L(-)malic acid, 2,2-bis(hydroxymethyl)propionic acid and ethylene glycol were used as spacer groups. Two prodrug dendrons were obtained as part of the designed dendrimers. The first one was synthesized by two-step convergent method and it is part of the external layer block of dendrimer I. The second was obtained through classical convergent synthesis as the dendron of dendrimer II. The purification and deprotection steps showed to be the greatest obstacles for obtaining the proposed compounds.

O Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da tripanossomíase americana ou doença de Chagas. A infecção ocorre desde o sul dos EUA até o sul da Argentina e cerca de 20 milhões de pessoas da América Latina correm o risco de adquirir a doença. Já a leishmaniose é causada por aproximadamente 17 diferentes espécies de protozoários unicelulares pertencentes à família Trypanosomatidae. Aproximadamente 350 milhões de pessoas correm o risco de contrair a infecção e estimam-se que existam 12 milhões de pessoas infectadas. A quimioterapia para estas duas doenças negligenciadas é limitada e os fármacos disponíveis na terapêutica são tóxicos, com eficácia discutível, podem causar resitência e, ocasionalmente, a administração parenteral é necessária. Frente ao exposto, a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos é necessária. À vista de tais fatos e utilizando-se o método de modificação molecular latenciação, o objetivo deste trabalho é a síntese e caracterização de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de hidroximetilnitrofural, 3-hidroxiflavona e quercetina. O hidroximetilnitrofural tem mostrado atividade contra as formas amastigotas e tripomastigotas do T. cruzi in vitro e in vivo. Os flavonóides 3-hidroxiflavona e quercetina mostraram-se mais ativos que o padrão miltefosina em ensaios in vitro para leishmaniose. Já os dendrímeros são novas arquiteturas moleculares com estruturas nanoscópicas, extremamente organizadas e apresentam massa molecular definida. As aplicações incluem, por exemplo, a atuação como agentes transportadores de fármacos. Diversas metodologias sintéticas foram desenvolvidas na tentativa de se obter os pró-fármacos dendriméricos. Um das maiores dificuldades encontradas foi a purificação dos compostos sintetizados. Adicionalmente, foram realizados estudos de modelagem molecular para auxiliar a compreensão sobre a liberação das substâncias ativas da malha dendrimérica. Experimentos sobre hidrólise enzimática do pró-fármaco composto por PAMAM (geração 1) e 3-hidroxiflavona também foram desenvolvidos. / Trypanosoma cruzi is the etiological agent of American trypanosomiasis or Chagas\' disease. The infection occurs from the southern USA to southern Argentina and about 20 million people in Latin America are at risk of acquiring the disease. Leishmaniasis is caused by approximately 17 different species of unicellular protozoa belonging to the family Trypanosomatidae. Approximately 350 million people are at risk of acquiring the infection and it is estimated that there are 12 million people infected. Chemotherapy for these two neglected diseases is limited and the drugs available on therapy are toxic, with uncertain efficacy, may cause resistance and, occasionally, intravenous administration is required. Based on these facts, research and development for new drugs is needed. Considering that and using the method of molecular modification prodrug design, the purpose of this work is the synthesis and characterization of first generation dendrimer prodrug of hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), quercetin and 3-hydroxyflavone. The NFOH has shown activity against amastigotes and trypomastigotes of T. cruzi, in vitro and in vivo. The flavonoids quercetin and 3-hydroxyflavone were more active than miltefosine in in vitro assays for leishmaniasis. Dendrimers are new molecular architectures with nanoscopic structures, extremely organized and it has defined molecular weight. The applications include, for instance, working as drugs carriers. A range of synthetic methodologies have been developed in an attempt to synthesize the dendrimers prodrugs. A major difficulty was the purification of the compounds. Additionally, molecular modeling studies were performed to assist understanding the release of active agents from dendrimers. Experiments concerning the enzymatic hydrolysis of the dendrimer prodrug composed by PAMAM (generation 1) and 3-hydroxyflavone were also made.

As doenças cardiovasculares são as principais causas de morte no Brasil e no mundo e constituem problema de saúde médico-social, de grande impacto econômico. As alterações no perfil lipídico e hematológico são fundamentais na formação da aterosclerose, considerando que o LDL (do inglês Low-Density Lipoprotein) e a agregação plaquetária estão envolvidos na formação dos trombos e, consequentemente, em eventos vaso-oclusivos. Entre os fármacos utilizados, encontram-se as estatinas. A rosuvastatina, um dos fármacos utilizados, é inibidora da hidroximetilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase e possui melhor perfil farmacodinâmico entre as estatinas, com maior potência e seletividade. O ácido acetilsalicílico, anti-inflamatório não-esteroide com atividade antiplaquetária mais difundido na terapia, é utilizado, por esse efeito, em associação com estatinas. Fatores limitantes para o uso da rosuvastatina e o ácido acetilsalicílico são: a baixa permeabilidade da rosuvastatina cálcica, e consequente baixa biodisponibilidade (biodisponibilidade absoluta 20%), e tempo de meia-vida do ácido acetilsalicílico de 6-7 h, o que leva à necessidade de elevadas doses e maior frequência de administração de ambos os fármacos. Visto que a associação das estatinas e do ácido acetilsalicílico promove melhor eficácia na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, o objetivo foi aumentar a solubilidade da estatina e, consequentemente, a sua biodisponibilidade, e a meia-vida do ácido acetilsalicílico, juntamente com a diminuição da toxicidade desse último.. Por outro lado, considerando-se a importância dos dendrímeros como transportadores de fármacos na latenciação, propôs-se o planejamento e a síntese de pró-fármacos dendriméricos, potencialmente cardiovasculares, derivados da associação de rosuvastatina e ácido acetilsalicílico, utilizando etilenoglicol e pentaeritritol como núcleos e ácido L(-)-málico, ácido 2,2-bis(hidroximetil)propiônico e etilenoglicol, como espaçantes.. Obtiveram-se dois pró-fármacos, que se constituem em dendrons como parte dos dendrímeros planejados. O primeiro foi sintetizado pelo método convergente em duplo estágio e faz parte do bloco da camada externa do dendrímero I e o segundo, pela abordagem convergente clássica, sendo este o dendron do dendrímero II. Parte limitante na obtenção desses dendrímeros, além das etapas de purificação, são as etapas de desproteção. / Cardiovascular diseases have been the main causes of death in Brazil and in the world and are medical-social health problem with great economic impact. Alterations in the lipid hematological profiles are essentials in atherosclerosis, as LDL (Low-Density Lipoprotein) and the platelet aggregation are involved in the thrombus formation and, consequently, in occlusive vessel events. Among the drugs used to overcome those alterations are the statins. Rosuvastatin, one of the drugs used, is a hydroxymethylglutaryl coenzine A (HMG CoA) reductase inhibitor and it has the best pharmacodynamics profile among the statins, with higher potency and selectivity. Acetylsalicylic acid, a non-steroid anti-inflammatory agent with antiplatelet activity most disseminated in therapeutics, has been used in combination with statins due to this effect. Limited factors for the use of rosuvastatin and acetylsalycilic acid are the low permeability of the former, and consequently a low bioavailability (20% absolute bioavailability), and a 6 to 7 h half-life time of acetylsalycilic acid. Those factors lead to the need of high doses and higher frequency of administration of both drugs. Considering the combination of statins and acetylsalycilic acid promotes a better efficacy in either prevention or in the treatment of cardiovascular diseases, the objective of this work was to increase the rosuvastatin solubility and, consequently, its bioavailability, and the half-life time of acetylsalicylic acid, together with the decrease of its toxicity. On the other hand, considering the importance of dendrimers as drug carriers in prodrug approach, the design and synthesis of potentially cardiovascular dendrimer prodrugs derived from de combination of rosuvastatin and acetylsalicylic acid was proposed. With this goal, ethylene glycol and pentaerytritol were used as core and L(-)malic acid, 2,2-bis(hydroxymethyl)propionic acid and ethylene glycol were used as spacer groups. Two prodrug dendrons were obtained as part of the designed dendrimers. The first one was synthesized by two-step convergent method and it is part of the external layer block of dendrimer I. The second was obtained through classical convergent synthesis as the dendron of dendrimer II. The purification and deprotection steps showed to be the greatest obstacles for obtaining the proposed compounds.