Les anomalies chromosomiques peuvent être classées en anomalies de nombre et en anomalies de structure. L’identification des remaniements chromosomiques de structure est facilitée par les techniques de caryotypage à haute résolution et de cytogénétique moléculaire. L’utilisation de ces techniques a été essentielle pour la détection et la caractérisation de deux anneaux issus du même chromosome 22 diagnostiqués en période prénatale. Une amniocentèse a été effectuée à 163/7 semaines chez une femme de 39 ans pour âge maternel avancé. Après investigation, la formule chromosomique du fœtus a été déterminée: 47, XY, r(22)(p11.1p11.2), +r(22)(q11.1q13.31). L’anomalie chromosomique d’origine maternelle est survenue de novo. Le nombre de cellules foetales circulant dans le sang maternel est de 10 cellules par ml. Ce premier cas de deux anneaux constitutionnels du chromosome 22 est un exemple exceptionnel de monosomie partielle avec très peu de manifestations cliniques, malgré la richesse en gènes du segment délété. / Objective: Cytogenetic and molecular genetic characterization of two constitutional ring chromosomes 22 identified during prenatal diagnosis. Materials and Methods: A 39 year-old woman, G4P2A1, had amniocentesis at 163/7 weeks of gestation. Conventional and molecular cytogenetic studies with microsatellite analysis of the fetal and parental cells were performed. Results: The fetus had two ring chromosomes derived from chromosome 22 with three breakpoints: one located at the centromere, another, at the p11.2 subband and the third, at the q13.31 subband. The distal part of the two derivative chromosomes was lost. Then, two rings resulted: a small and a large one. The small ring was formed by joining the end of p11.2 subband to a portion of the centromere; the other by joining the second part of the centromere to the end of q13.31 subband. The male fetus presents the following karyotype: 47, XY, r(22)(p11.1p11.2), +r(22)(q11.1q13.31). The proband’s chromosome aberration occurred de novo from the maternal chromosome. At the autopsy, the fetus showed minor clinical features. The number of fetal nucleated blood cells detected in peripheral maternal circulation, showing positive signals for Y chromosome and DiGeorge/VCF.TUPLE1 probes and absence of ARSA control signal, was 10 cells per mL. Conclusion: Despite the haploinsufficiency of many active genes, the fetus showed minor congenital malformations.

La validité analytique et clinique des analyses de diagnostic moléculaire est régulièrement remise en doute. Parmi les modalités d’analyse d’acides nucléiques les plus répandues en laboratoire clinique, le génotypage par PCR allèle-spécifique et le séquençage massivement parallèle pour la détection prénatale non-invasive d’aneuploïdies (DPNI) représentent deux des applications les plus importantes en termes de volume. La perte allélique (« allele drop-out »), d’une part, ainsi que l’identification des variables déterminant la performance diagnostique, la disponibilité de matériel de référence et l’estimation de la fraction d’ADN fœtal, d’autre part, sont autant d’enjeux de validité analytique et clinique dont l’impact et la prise en compte dans la translation clinique demeurent à évaluer pour chacune de ces applications respectivement. Des cas représentatifs de ces deux applications furent donc sélectionnés afin d’étudier certains aspects pertinents à chacun de ces enjeux. En accord avec les doutes soulevés par plusieurs auteurs, des lacunes de validité analytique et clinique furent notées pour tous les aspects examinés. En particulier, la plupart des erreurs diagnostiques causées par les événements de perte allélique étaient dues à des phénomènes stochastiques ne pouvant être prévenus par un design d’amorces méticuleux, et les niveaux de précision de la PCR limitent la validité analytique et clinique de la DPNI par séquençage, bien que ce paramètre ne soit pas toujours quantifié et rapporté de façon rigoureuse dans la littérature. Malgré des impacts cliniques potentiels relativement faibles lorsqu’évalués au niveau populationnel, des impacts significatifs peuvent néanmoins affecter les patients au niveau individuel. Des solutions sont disponibles afin de corriger certaines des lacunes identifiées, alors que d’autres posent des défis plus importants. Les causes possibles de ces lacunes de validité affectant le domaine du diagnostic moléculaire sont en partie communes aux causes impliquées dans le problème de reproductibilité des résultats scientifiques en général et en partie le résultat de la complexité technique, relative nouveauté et de la nature historiquement qualitative des méthodes de génétique moléculaire. Une intégration des standards cliniques en amont du processus de découverte pourrait contribuer à améliorer la validité analytique et clinique des tests de diagnostic moléculaire et iii possiblement augmenter le rendement translationnel de la recherche vers la clinique. / The analytical and clinical validity of molecular diagnostic assays are regularly questioned. Among the most commonly used nuclei acid analysis modalities in clinical laboratories, genotyping by allele-specific PCR and non-invasive prenatal aneuploidy testing (NIPT) by massively parallel sequencing, represent two of the most important applications in terms of volume. Allele drop-out on the one hand, as well as identification of variables determining diagnostic performances, reference material availability and fetal fraction estimation on the other, are all examples of analytical and clinical validity issues for which both the impact, and how well they are taken into account, remain to be evaluated for each of these applications respectively. Representative cases of both applications were therefore selected in order to study certain aspects relevant to each of these issues. In accordance with the doubts raised by several authors, lack of analytical and clinical validity was noted for all aspects examined. In particular, most diagnostic errors caused by allele dropout events were due to stochastic phenomena that cannot be prevented by careful primer design, and PCR precision levels were a limiting factor for analytical and clinical validity of NIPT assays, even though this parameter is seldomly adequately quantified and reported in the literature. Although potential clinical impacts were likely modest at the population level, at the individual level, some of the impacts may nevertheless be significant. Solutions to correct some of these problems are available, while others raise more difficult challenges. The possible causes of this lack of validity affecting molecular diagnostics are partly shared with the general problem of lack of repeatability of scientific results and are partly the result of the technical complexity, relative novelty, and the historically qualitative nature of molecular genetic methods. Integrating clinical standards upstream of the discovery process could contribute to improve analytical and clinical validity of molecular diagnostic tests and possibly to increase “bench-to-bedside” translational yield.