Marine natural products biogenetically derived from the pyrrole-imidazole oroidin (i) display fascinating structural diversity and exhibit a wide range of significant biological activities. Hence, they have attracted great interest from the synthetic community leading to the development of new synthetic methodologies and providing an admirable set of strategies and tactics to assemble the most complex representatives of this class of alkaloids. In this work, a synthesis of the potent antitumor dibromophakellstatin (ii) was devised featuring a highly diastereoselective acylation of the C2-symmetric prolyl-prolyl anhydride (iii), an intramolecular Mitsunobu reaction installing the C6 aminal and a tandem Hofmann rearrangement/cyclization that delivered the targeted imidazolidinone of the phakellstatins. Both enantiomers of phakellstatin were prepared starting from either D- or L- proline. Building on several findings made in the course of the synthesis of phakellstatin, namely the differential reactivity of the aminal centers (C6 and C9) and the formation of an oxidized phakellstatin, a second generation approach towards these deceitfully simple alkaloids was initiated. The second generation synthetic strategy towards phakellstatin (iv) and phakellin (v) utilizes a novel variation of Du Bois' C-H insertion involving a urea or a guanidine. This approach appears more amenable to the annulation of the phakellin substructure for the final stages of the synthesis of the potent immunosuppressant palau'amine (vi).

Les transferts de nitrène représentent un outil synthétique très intéressant pour former simplement une liaison C-N à partir d’une liaison C-H. Notre laboratoire a développé des précurseurs de nitrène chiraux : les sulfonimidamides. Leur utilisation a abouti, en présence de catalyseurs de rhodium, à des réactions d’amination C-H hautement diastéréosélectives. Ce projet de thèse s’inscrit dans la continuité de ces travaux. Dans un premier temps, la synthèse totale de la Dibromophakellstatine a été envisagée, impliquant comme étape clé, une étape d’amination C-H en position pseudo benzylique. Le projet n’ayant pas abouti, une séquence réactionnelle de quelques étapes a été développée à partir de l’amination C-H d’éthers d’énols et de benzocyclobutènes. Ainsi, plusieurs motifs perhydroindoles ont pu être préparés avec de bons rendements et d’excellentes diastéréosélectivités dans la plupart des cas. Dans le cadre d’une chimie plus éco-compatible, il a ensuite été envisagé de limiter l’introduction d’iode hypervalent dans les conditions de l’amination C-H. Pour cela, une première approche a consisté à utiliser les haloamines comme précurseurs de nitrène, cependant sans résultat satisfaisant. Une autre alternative a été d’introduire un oxydant, respectueux de l’environnement, permettant la réoxydation de l’iodobenzène formé en cours de réaction en une espèce de nouveau réactive (I(III)). De même, ces derniers résultats plutôt décevants ne permettent pas de s’affranchir de l’introduction de dérivé iodé en quantité stoechiométrique. / Catalytic nitrene transfers are useful tools in organic synthesis for the efficient conversion of a C-H bond into a C-N bond. In this context, our group has recently reported the use of sulfonimidamides as efficient chiral nitrene precursors in the rhodium-catalyzed stereoselective C-H amination of hydrocarbons. These PhD studies follow on from this work; it aims, on one hand, at applying the catalytic C-H amination in total synthesis, and, on the other hand, at searching for more sustainable reactions conditions. The first part of the manuscript reports our initial investigations devoted to the synthesis of Dibromophakellstatine. The strategy was based on a key step of C-H amination of a pseudo benzylic position but did not prove successful. A second application deals with the synthesis of polycyclic nitrogen compounds that relies on the catalytic C-H amination of enol ethers and benzocyclobutenes. A 3- to 4-step scheme, thus, allows the efficient access to perhydroindole scaffolds that are isolated in good yields and excellent diastereoselectivity. The second part deals with the search for sustainable reaction conditions that will avoid the use of stoichiometric amounts of hypervalent iodine reagents. These are indeed responsible for the production of excess iodobenzene. A first approach involves the use of haloamines as nitrene precursors but it did not lead to satisfying results. Attention has thus been paid to the use of benign oxidants allowing the in situ generation of an iodine(III) species from PhI. An extensive screening of reagents and reaction parameters has led to uncover a first significant result in the case of indan that, however, does not prove reproducible.