Grado de magíster en farmacología / La obesidad se considera actualmente una de las enfermedades crónicas de mayor importancia a nivel mundial, tanto por su alta prevalencia en la población como por su asociación con múltiples comorbilidades que afectan negativamente la salud de los individuos que las padecen. La etiopatogenia de la obesidad es compleja y multifactorial, pero la malnutrición por exceso de consumo de lípidos y carbohidratos explica la mayor parte de la prevalencia en la población. Se encuentra fuertemente asociada al síndrome metabólico, el cual abarca un conjunto de factores de riesgo que predisponen el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2, tales como la obesidad visceral, hipertensión arterial, dislipidemia y anormalidades en el metabolismo de la glucosa. En un trabajo reciente realizado en nuestro laboratorio se probó que el aceite de rosa mosqueta (Rosa rubiginosa) que se caracteriza por ser una fuente rica de ácido α-linolénico (ALN), precursor que se bioconvierte en ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), y altos niveles de alfa y gamma tocoferoles, polifenoles y fitoesteroles, previene el desarrollo de la obesidad, la resistencia a la insulina, la inflamación hepática y sistémica y la esteatosis hepática en un modelo murino alimentado con dieta alta en grasas (DAG). Sin embargo, los hallazgos encontrados no revelan el papel que juega cada uno de los componentes de la rosa mosqueta (RM), y estudiar los componentes mayoritarios, como los tocoferoles, es primordial para dilucidar el rol en la protección contra los parámetros del síndrome metabólico. En este trabajo se estudió como los alfa y gama tocoferoles disminuyen el desarrollo de alteraciones del hígado y del tejido adiposo visceral: hipertrofia de los adipocitos, esteatosis hepática, y además la disminución de parámetros de inflamación y estrés oxidativo en ratones machos C57BL/6J inducidos por una dieta alta en grasa. El diseño experimental consistió en ratones divididos en cinco grupos (n=9), alimentados con dieta control (DC) o con DAG, suplementados o no con tocoferoles (TF), durante 12 semanas. Además, un grupo alimentado con DAG y suplementando con aceite de RM sin tocoferoles, DAG+RM(-). La alimentación con DAG aumentó significativamente el peso corporal, el peso del tejido adiposo y el tamaño de los adipocitos e indujo esteatosis hepática, junto con elevar los niveles de expresión de citoquinas pro-inflamatorias (TNF-α, IL-1β), efectos que disminuyeron significativamente en los animales DAG+T. Entre estos grupos no se observaron cambios en la expresión del factor de transcripción Nrf2. Se concluye que la suplementación alimentaria de una mezcla de alfa y gamma tocoferoles (1:5) disminuyó significativamente la hipertrofia del tejido adiposo visceral, la esteatosis hepática, y marcadores de la inflamación en ratones alimentados con una dieta alta en grasa. / Obesity is currently considered one of the most important chronic diseases worldwide, both due to its high prevalence in the population and its association with multiple comorbidities that negatively affect the health of individuals who suffer from them. The etiopathogenesis of obesity is complex and multifactorial, but malnutrition due to excess consumption of lipids and carbohydrates accounts for most of the prevalence in the population. It is strongly associated with the metabolic syndrome, which encompasses a set of risk factors that predispose the development of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus, such as visceral obesity, hypertension, dyslipidemia and abnormalities in glucose metabolism. In a recent work carried out in our laboratory it was proved that rosehip oil (Rosa rubiginosa) is characterized as a rich source of α-linolenic acid (ALN), a precursor that bioconverts into eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid ( DHA), and high levels of alpha and gamma tocopherols, polyphenols and phytosterols, prevents the development of obesity, insulin resistance, hepatic and systemic inflammation and hepatic steatosis in a murine model fed a high-fat diet (DAG ). However, the findings do not reveal the role played by each of the components of the rose hip (MRI), and study the major components, such as tocopherols, is essential to elucidate the role in protecting against the metabolic syndrome parameters. In this work we studied how alpha and gamma tocopherols decrease the development of liver and visceral adipose tissue alterations: adipocyte hypertrophy, hepatic steatosis, and also the decrease of inflammation and oxidative stress parameters in male C57BL / 6J induced mice for a diet high in fat. The experimental design consisted of mice divided into five groups (n = 9), fed control diet (DC) or with DAG, supplemented or not with tocopherols (TF), for 12 weeks. In addition, a group fed with DAG and supplemented with RM oil without tocopherols, DAG + RM (-). Feeding with DAG significantly increased body weight, adipose tissue weight and adipocyte size and induced hepatic steatosis, along with raising the levels of expression of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β), effects that decreased significantly in the DAG + T animals. Among these groups no changes were observed in the expression of the transcription factor Nrf2. It is concluded that dietary supplementation of a mixture of alpha and gamma tocopherols (1: 5) significantly decreased visceral adipose tissue hypertrophy, hepatic steatosis, and markers of inflammation in mice fed a high-fat diet.

La obesidad es un problema de salud pública. Se ha demostrado el desarrollo directo de falla cardiaca secundaria, con manifestaciones clínicas precoces y sutiles, como por ejemplo una mayor frecuencia de episodios de arritmia en sujetos obesos. En modelos de ratones alimentados con una dieta rica en ácidos grasos saturados (HFD), que se hacen obesos a las 8 semanas, se produce alteraciones del equilibrio redox en el corazón lo que aumenta la actividad de los Receptores de Ryanodina (RyR) in vitro, pero no se ha estudiado su correlación con la actividad eléctrica del corazón in vivo. En este estudio, registramos el electrocardiograma de ratones alimentados con dieta rica en ácidos grasos saturados en reposo y luego de un estrés con cafeína y epinefrina para estudiar la tendencia a producir arritmias de estos animales. También estudiamos el efecto de apocinina, un inhibidor de la NADPH oxidasa (NOX) que normaliza la actividad de los RyR in vitro, sobre la frecuencia de arritmias en estos animales. Se utilizaron ratones alimentados con dieta rica en grasas saturadas (HFD, 60% de las calorías proviene de grasas saturadas), desde las 3 semanas de vida, por 8 semanas, versus un grupo control alimentado con dieta normal (C, 10% de calorías proviene de grasas saturadas). Algunos animales HFD y algunos controles recibieron apocinina (0.5 mg /ml) en el agua de bebida desde el inicio de la quinta semana, (grupo HFD+APO y C+APO respectivamente). Se realizaron mediciones basales de segmentos del ECG (Onda P, PR, RR, QRS, QT) y se registraron de arritmias ventriculares, en condición de reposo y frente a stress farmacológico proarritmogénico (Cafeína + Epinefrina). Encontramos que el grupo HFD presentó un aumento de fenómenos arritmogénicos malignos durante el periodo de registro en reposo comparados con el grupo control. La adición de apocinina al agua de bebida disminuyó estos eventos en forma significativa; sin embargo, no logro evitar el desarrollo de arritmias durante la prueba de stress farmacológico. Registramos un acortamiento del QRS en ratones HFD, sin modificación del segmento Qt. Consideramos que los presentes resultados son muy sugerentes de la asociación entre disfunción de RyR2, dieta alta en grasas, y desarrollo de arritmias malignas. / Obesity is a public health issue. Secondary heart failure has been proven, with early and subtle clinical manifestations such as a higher frequency of arrhythmias in obese subjects. In a model of mice fed with a high fat diet (HFD), they become obese after 8 weeks, developing redox imbalance and increased activity of Ryanodine Receptors (RyR) in vitro; but their correlation with the heart electric activity in vivo hasn`t been studied. In this study, we registered electrocardiogram of mice fed with a diet rich in saturated fat during rest, and during stress using caffeine and epinephrine, to analyze the risk of arrhythmia in these animals. We also studied the effect of Apocynin, a NAPDH oxidase (NOX) inhibitor which normalizes RyR2 activity in vitro, over the arrhythmia frequency in these animals. We used mice fed with a diet enriched in saturated fat (HFD, 60% calories from saturated fat), from week 3, for 8 weeks, versus a control group fed with control diet (C, 10% calories from saturated fat). A subgroup of UFD and control animals received apocynin (0.5 mg/ml) in their drinking water, from week 5 (Groups HFD+APO and C+APO respectively). Basal measurements of ECG segments (P wave, PR, RR; QRS, Qt), and ventricular arrhythmias during rest and pharmacological stress condition (caffeine + epinephrine) were registered. We found that the HFD group presented an increase of malignant arrhythmias during rest, compared with control group. Addition of apocynin in the drinking water diminished these event significantly; however, it could not prevent these arrhythmias during pharmacological stress. A shortening of the QRS segment, without changes in segment Qt was registered. The results are suggestive of association between RyR2 dysfunction, a high fat diet, and development of malignant arrhythmias.