De nos jours, la stéréochimie des médicaments est devenue un enjeu important aussi bien pour l'industrie pharmaceutique que pour les autorités réglementaires. Il a été démontré que les nucléotides / nucléosides ou les structures en double hélice et tétrade de guanine présentaient certaines propriétés énantio sélectives. Néanmoins, à ce jour, très peu d’études se sont focalisées sur l’utilisation de l’ADN en tant que sélecteur chiral. Grâce à l’utilisation d’une méthode de remplissage partiel, les propriétés de discrimination chirale d'un répertoire d'oligonucléotides (ONs) en série ADN caractérisé par diverses compositions de bases et de structures ont été testées sur une large gamme de mélanges racémiques par électrophorèse capillaire (EC), méthode séparative performante utilisant de faibles volumes d’échantillons. A des concentrations d'ADN sub-millimolaire, il a été montré que tous les ONs en série ADN testés, présentaient des capacités d'énantio discrimination vis-à-vis de plusieurs composés pertinents. Les couples d’énantiomères séparés sont, soit des composés cationiques possédant un groupement phényle, soit des analytes sans charge nette ou avec une charge positive et comportant deux cycles aromatiques. Une étude portant sur les capacités séparatives de plusieurs séquences d'homopolymères poly-dT de longueurs différentes (de 5 à 60-mer) a ensuite été menée sur certains couples d’énantiomères. Les résultats ont montré qu’une longueur minimale de 30 bases, où l'ADN semble adopter une conformation de type pelote, présentait de meilleures propriétés d'énantioséparation qu’une séquence constituée d’un maximum de 10 bases. De plus, la reconnaissance chirale des ONs en série ADN implique principalement des bases d'ADN libres dont la diversité chimique augmente leur capacité d'énantio résolution. Finalement, afin d'étudier la contribution thermodynamique impliquée dans les séparations énantiomériques obtenues par les ONs simples brins testés, des mesures de constantes d’affinité pour les énantiomères du tryptophane ont été réalisées vis-à-vis du Poly-dT30 par trois techniques différentes. Les méthodes utilisées n’ont pas permis de déterminer une différence d’affinité entre les deux énantiomères. / Nowadays, drug stereochemistry has become a significant issue for both the pharmaceutical industry and the regulatory authorities. It has been demonstrated that nucleotides/ nucleosides or duplex and G-quadruplex structures showed some enantioselective properties. Nevertheless, to date, the use of DNA as chiral selector has been largely neglected. Using partial filling capillary electrophoresis (CE) method, highly efficient technique with little volume consumption need, the assessment of the enantioselective properties of a repertoire of arbitrarily chosen DNA oligonucleotides (ONs) characterized by diverse base compositions and structural features was studied for a series of various racemates. Under (sub) millimolar DNA concentration conditions, it was shown that all the ONs tested presented enantiodiscrimination properties for interesting organic compounds. The resolved compounds are either cationic carrying one phenyl group or contain two aromatic cycles with no net or one positive charge. Then, sequence prerequisites of ONs for the CE enantioseparation process were studied for a series of homopolymeric sequences (Poly-dT) of different lengths (from 5 to 60-mer) and for the discrimination of various enantiomers. The results showed that the sequence length of 30-mer (or more) of the ONs was better for the enantioseparation properties, where the DNA adopted a coil-like conformation, than ONs with a sequence length ≤ 10-mer. The base-unpaired state constituted also an important factor in the chiral resolution ability of ONs. Moreover, the chemical diversity enhanced the enantioresolution ability of single-stranded ONs. Finally, several attempts have been conducted to study the thermodynamic contribution involved in enantiomeric separation obtained with DNA strands. Binding affinity constants were determined for tryptophan enantiomers towards Poly-dT30 by three different techniques. The used methods did not allow determining a difference of affinity between enantiomers.

Dans cette thèse les résultats dans le domaine de la synthèse des dérivée des TADDOL et leur capacité d’induction chirale sont présentés. Une librairie des TADDOLs a été synthétisée et une analyse conformationnelle par VCD a été faite. Ces composés enantiopurs ont été testés dans la réaction de cyanosilylation enantioselective en donnant des résultats moyens. En partant de TADDOL nous avons synthétisé des dérivée phosphorés, des amines et des (thio)urées. Les dérivés de P(III) ont été utilisés comme ligands pour le palladium dans l’alkylation allylique asymétrique et les amines dans le réarrangement des époxydes meso. Les (thio)urées ont été testées pour leur capacité de complexation des anions carboxylates. / In this thesis are presented the results in the field of synthesis of TADDOL derivatives and their chiral induction capacity. A family of TADDOLs was synthesized and a conformational analysis was performed by VCD. These enantipure compounds were tested in enantioselective cyanosilylation reactions obtaining moderate results. Starting from TADDOL we obtained phosphorus derivatives, amines and (thio)ureas. The P(III) derivatives were tested as ligands for palladium in asymmetric allylic alkylation and the amines in the rearrangement of meso-epoxides. The (thio)ureas were screened for complexation capacity for carboxylate anions.

La reconnaissance moléculaire énantiosélective est un processus fondamental et universel qui est au cœur de tous les systèmes biologiques. Ce travail a pour but de contribuer à la compréhension des phénomènes, mis en jeu lors de cette reconnaissance, par l’utilisation de récepteurs artificiels, capables de complexer et discriminer des acides aminés. De par leurs rigidités et leurs modularités fonctionnelles, les calix[4]arènes constituent des plateformes de choix pour la conception de ces récepteurs organisés. Une série de 12 ligands calixarèniques et thiacalixarèniques chiraux homo et hétéroditopiques, portant des groupements fonctionnels dérivés d’acides aminés, a donc été synthétisée. La synthèse de ces ligands a nécessité la mise au point d’une méthode originale et sélective, qui a permis d’obtenir une série de calix[4]arènes mono-O-fonctionnalisés par des groupements fonctionnels variés. Une étude mécanistique a permis de mettre en évidence les intermédiaires réactionnels. Après caractérisation de tous les composés synthétisés, des études de complexation des ligands avec des dérivés tosylés d’acides aminés neutres ont été effectuées. Les investigations, menées par spectrométrie de masse, par microcalorimétrie et par RMN 1H, nous ont permis de mettre en évidence la capacité de certains ligands à complexer et discriminer des acides aminés. La stœchiométrie et les constantes d’association des complexes formés ont ainsi pu être déterminées. Des études par RMN 2D ont permis de déterminer les liaisons impliquées dans la formation des complexes et ont révélé un réarrangement spatial des ligands, au sein des complexes, afin d’améliorer la stabilité de ceux-ci / Molecular recognition is a fundamental and universal process in biological systems. This work aims to contribute to the understanding of phenomena involved in this recognition by the use of artificial receptors able to complex and discriminate amino acids. Because of their rigidity and their functional modularity, calix[4]arenes and thiacalix[4]arenes are good starting materials for the design of these receptors. A series of 12 chiral homo and heteroditopic calix[4]arenes and thiacalix[4]arenes bearing amino acids derivatives has been synthesized. In order to improve the synthesis of heteroditopic receptors, an original and selective method for the preparation of mono-O-functionalized calix[4]arenes was developed. This procedure, based on the de-O-functionalization of 1,3 di-O-substituted calix[4]arenes by titanium tetrachloride (TiCl4), yielded a series of calix[4]arenes, mono-O-substituted by various functional groups (alcohol, halogen, nitrile, ester, alkyne ...). A mechanistic study revealed the formation of two titanium calixarene complexes during the reaction. After characterization of all these compounds, complexation studies of chiral receptors with neutral N-tosyl amino acids derivatives (valine, leucine, and phenylalanine) were done. Various investigations carried out by mass spectrometry, microcalorimetry and 1 H NMR allowed us to establish the ability of some ligands to complex and discriminate amino acids. Stoichiometry and association constants of the complexes were determined. 2D NMR (NOESY, COSY) studies were used to specify the bonds implied in complex formation

La chiralité joue un rôle très important dans la chimie du vivant. En effet, la plupart des molécules biologiques sont chirales. La discrimination chirale met en jeu des interactions spécifiques à travers la formation de paires de contact diastéréoisomères en phase condensée. Le sujet de ce travail de thèse est d'étudier ces interactions énantiosélectives à l'échelle moléculaire, en étudiant en phase gazeuse des complexes chiraux formés en jet supersonique. Le principe de l'expérience repose sur la complexation d'une forme énantiomère pure d'un chromophore avec les deux énantiomères d'un solvant chiral. Les diastéréoisomères ainsi formés possèdent deux structures différentes. Cette différence de structure se manifeste par deux signatures spectroscopiques différentes. La combinaison de la spectroscopie laser (électronique et vibrationnelle) et des calculs théoriques permet d'étudier les interactions responsables de la discrimination chirale. Ce travail de thèse consiste en l'étude de la discrimination chirale de deux énantiomères du Méthyl-lactate, en utilisant trois chromophores chiraux différents : le (±)-cis-1-amino-indan-2-ol ; le Méthyl-mandélate et le S(-) 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinoléine méthanol. Ces trois systèmes nous ont permis d'étudier le rôle dans la discrimination chirale de trois facteurs importants qui sont : la formation des multiples liaisons hydrogène, les forces dispersives et l'isomérie conformationnelle.