Notre équipe a optimisé la formulation de dispositifs médicaux implantables pour l’ingénierie tissulaire osseuse et cartilagineuse. A ces fins, nous nous sommes basés sur des implants nanostructurés d’origine naturelle ou synthétique conçus au sein du laboratoire par la méthode d’électrospinning, pour imiter la matrice extracellulaire du compartiment osseux, et un hydrogel composé d’alginate et d’acide hyaluronique imitant la composition du compartiment cartilagineux. Dans une première partie de mon travail, pour la régénération osseuse, nous avons optimisé la formulation d’un implant nanostructuré à base de chitosane pour une accélération de cette régénération. Ceci a été possible en rendant actif ce dispositif médical implantable par incorporation de nanoparticules de silice, conférant à la construction nanocomposite des propriétés mécaniques accrues, et une excellente biocompatibilité avec le tissu hôte. Une autre étude pour la même visée a permis d’élaborer une nouvelle stratégie d’ensemencement de dispositif implantable synthétique et nanostructuré par des microtissus cellulaires, remplaçant un ensemencement de cellules isolées et permettant des performances de minéralisation accrues à l’intérieur de l’implant. Dans un deuxième temps, pour la régénération de l’unité ostéoarticulaire, nous avons proposé deux implants bi-compartimentés et hybrides comportant des microtissus de cellules souches mésenchymateuses. Ces implants sont composés d’un hydrogel contenant les cellules souches permettant la régénération du cartilage, et d’une membrane collagénique naturelle (Bio-Gide®) ou synthétique (membrane de polycaprolactone), dotée de nanoréservoirs (technologie brevetée par le laboratoire) de facteur de croissance ostéogénique (BMP-7) pour une régénération du socle osseux (os sous-chondral) de l’unité os-cartilage. La troisième partie de mon travail a concerné la vascularisation des implants osseux et particulièrement l’accélération du recrutement vasculaire. Dans ce cadre plus vasculaire, nous avons proposé une stratégie qui vise à doter un implant synthétique nanostructuré de facteur de croissance angiogénique (VEGF), puis à lui appliquer un ensemencement séquentiel de cellules mésenchymateuses adultes « ostéoblastes humains» et de cellules endothéliales humaines (HUVECs). Cette stratégie a permis un recrutement et une hiérarchisation accrue des cellules endothéliales dans l’implant. En conclusion, l’optimisation des implants développés au laboratoire permettra sans nul doute de proposer dans un futur proche de nouveaux dispositifs médicaux implantables (DMI) thérapeutique combinés de type DMI-MTI (Médicaments de Thérapie Innovante) pour l’ingénierie tissulaire osseuse et cartilagineuse en particulier en médecine régénérative ostéo-articulaire. / Our team optimized the formulation of implantable medical devices for bone and cartilage tissue engineering. To that end, we based our work on nanostructured implants, either natural or synthetic, made in the laboratory by electrospinning process, to mimic bone extracellular matrix, and hydrogel of alginate/hyaluronic acid to mimic cartilage extracellular matrix. First, concerning bone regeneration, we optimized the formulation of a nanostructured scaffold composed of natural chitosan to enhance bone regeneration. This was made possible by doping this implantable medical device with silica nanoparticles, offering this nanocomposite better mechanical properties, and excellent biocompatibility with host tissue. Another study with the same aim allowed elaborating a new cell seeding strategy, to seed these implantable medical devices with cell microtissues instead of single cells, offering higher mineralisation efficiencies within the implant. Consequently, for the regeneration of the osteochondral unit, we proposed two compartmented and hybrid implants comprising mesenchymal stem cells microtissues. Those implants are made of a hydrogel containing the stem cells, allowing the regeneration of cartilage, and a membrane, either natural (collagenic Bio-Gide®) or synthetic (electrospun polycaprolactone) equipped with nanoreservoirs (technology patented by the laboratory) of osteogenic growth factor (BMP-7) for the regeneration of osseous stand (the subchondral bone) of the bone-cartilage unit. Finally, to study the improvement in vascular recruitment, we proposed a new strategy combining the modification of an implantable device with angiogenic growth factor (VEGF), prior to its sequential seeding with mesenchymal cells “human osteoblasts” and human endothelial cells (HUVECs). This strategy allowed higher recruitment and structuration of endothelial cells within the implant. To conclude, the implant optimisation strategies developed in the laboratory will certainly allow proposing in the near future new combined Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs) and Implantable Medical Device for bone and cartilage regeneration, in particular in the field of osteoarticular regenerative nanomedicine.

Introduction :La télésurveillance des stimulateurs cardiaques et défibrillateurs sera à terme le standard pour le suivi des patients implantés. Pourtant, des alertes très nombreuses sont générées par ces dispositifs, et constituent un fardeau pour la prise en charge médicale. De plus, les alertes générées le sont indépendamment du contexte médical individuel du patient, et elles pourraient donc être mieux caractérisées. Cette thèse propose un outil de traitement automatique des alertes générées par la survenue de fibrillation atriale, et basé sur une modélisation des connaissances médicales de type ontologie en OWL2. En particulier, le score de risque cardio-embolique CHA2DS2VASc a été évalué par le biais de l’ontologie, ainsi que le statut d’anticoagulation du patient. Matériel et Méthodes :Une ontologie d’application a été créée en OWL2, afin de représenter les concepts nécessaires au raisonnement sur les alertes. Cette ontologie a été utilisée pour raisonner sur 1783 alertes de FA détectées chez 60 porteurs de stimulateurs cardiaques. Les alertes ont été classées automatiquement selon leur importance d’après une échelle de gravité de 1 à 4. La classification automatique a été comparée à celle réalisée par 2 experts médicaux comme référence. Résultats : 1749 alertes sur 1783 (98%) ont été classées correctement. 58 des 60 patients avaient toutes leurs alertes classées à l’identique par le système testé et par les évaluateurs-médecins. Une approche basée ontologie est à même de permettre un raisonnement automatique sur des données issues de dispositifs médicaux connectés, en les contextualisant en fonction des données médicales individuelles du patient. / Introduction :Remote monitoring of cardiac implantable electronic devices (CIED) such as pacemakers and defibrillators is the new follow-up standard. However, the numerous alerts generated in remote monitoring causes a burden for physicians. Morever, many alerts are notified despite the knowledge of patient condition and could be refined. This work proposes an automatic tool for classifying atrial fibrillation alert, based on an ontological knowledge model in OWL2. In particular, CHA2DS2VASc thrombo-embolic risk score and patient anticogulation status are accounted in order to determine alert importance. Materials and methods :An application ontology was designed in OWL2, in order to represent the concepts needed for processing alerts. This ontology was used to infer the importance of 1783 AF alerts among 60 CIED recipients, using a 4-grade scale. Automatic classification was compared to that of 2 medical experts.Results :1749 of 1783 alerts (98%) were correctly classified. 58 of 60 patients had every alerts classified with the same importance by the prototype and the human experts. An ontology-driven automatic reasoning tool is able to classify remote monitoring alerts, by using individual medical context. This technology could be important for managing data generated by connected medical devices.

L’assistance ventriculaire constitue une voie thérapeutique prometteuse de l’insuffisance cardiaque terminale. En dépit des progrès, notamment dans le développement des assistances de type shunt ventriculo-aortique, les écueils relatifs à l’encombrement, à l’alimentation et/ou aux interactions avec le sang de ces dispositifs limitent leur application clinique. Récemment, le concept de Compression Cardiaque Directe (DCC) apparaît comme une piste prometteuse en palliant les difficultés sus-citées. Dans ce travail de thèse, nous avons mis l’accent sur la conception et le test de faisabilité d’une solution de Compression Cardiaque Directe de type mécanique et entièrement implantable appelée l’Exosquelette Cardiaque. Notre travail expérimental a porté, dans un premier temps, sur la conception assistée par ordinateur et sur la modélisation numérique permettant ainsi d’optimiser et de prédire (i) les interactions tissus myocardiques/dispositifs et (ii) les pressions ventriculaires générées. Ensuite, un prototype fonctionnel a été réalisé par fabrication additive (titane, polymères) en s’appuyant sur les données issues de la modélisation et en respectant les contraintes énergétiques, mécaniques et architecturales anatomiques. Enfin, nous avons conduit une phase d’évaluation du potentiel de ce dispositif original sur un modèle de cœur ex vivo. Nous avons pu concevoir et valider un modèle numérique fondé sur le principe des éléments finis. Ce modèle à la fois simple et robuste, a permis de simuler (i) l’impact des points de fixation du dispositif sur le tissu cardiaque, (ii) l’efficacité de la compression externe sur la genèse des pressions intraventriculaires et (iii) l’influence de la compression mécanique externe sur le tissu cardiaque. Le prototype issu de ce travail de thèse a pu produire des résultats prometteurs concernant (i) la restauration physiologique de la pression intraventriculaire, (ii) la consommation énergétique suffisamment basse et (iii) le design compatible avec les contraintes anatomiques thoracique. L’ensemble de ces résultats esquissent la possibilité d’une implantation totale de l’Exosquelette Cardiaque chez le patient / Ventricular assistance is a promising therapeutic pathway for terminal chronic heart failure. Notwithstanding the progress made for the development of aorto-ventricular shunt pump among other things, the difficulties relatives to footprint, power supply and/or blood-device interactions are somehow limiting their clinical applications. Recently, direct cardiac compression (DCC) was suggested as a promising lead to overcome the difficulties mentioned above. In this work, we focused on the design and the feasibility of an implantable and mechanical Direct Cardiac Compression device called: The Cardiac Exosqueleton. Our experimental work used Computer Assisted Design (CAD) and numerical modeling to optimize and predict (i) tissue-device interactions and (ii) pressure generation inside ventricular cavities. Then, a functional prototype was realized by additive manufacturing (titanium, polymer) with the help of modeling data and with respect to the anatomical, mechanical and energetical limitations. Finally, we conducted an evaluation of the ability of our device on both in vitro setup and ex vivo heart. We were able to conceive and validate a numerical model based on finite element techniques. This simple yet robust model allowed us to study (i) the impact of suture fixation of a device at the apex of the heart, (ii) the influence of the direct cardiac compression on intracardiac pressures and (iii) overall and local tissue stress in the myocardium. Our prototype showed promising results concerning (i) the restoration of physiological intraventricular pressures, (ii) a low energy consumption and (iii) a shape that is compatible with the thoracic anatomical constraints. All of these results allow us to envision a total implantation of the cardiac exoskeleton into the patient

La problématique initiale part du constat que les échecs d’implants sont souvent causés par une inadéquation entre les propriétés élastiques de l’os et celles de l’implant. Aujourd’hui, ce problème de biocompatibilité mécanique suscite un intérêt croissant et a conduit au développement d’alliages de titane β-métastables qui possèdent un module d’élasticité faible, moitié moindre que celui de l’alliage Ti-6Al-4V classiquement utilisé dans les applications d’implantologie. De plus, les structures architecturées ou treillis font, elles aussi, l’objet d’intenses recherches dans le but de réduire le module d’élasticité et de maximiser la résistance. Leur mise en forme, avec une maîtrise précise de l’architecture, est possible grâce à la fabrication additive et les nombreuses possibilités qu’elle offre : liberté de design, gain matière, pièces complexes, customisation de masse... Ce travail de thèse porte sur la mise en œuvre de l’alliage de titane à bas module d’élasticité Ti-26Nb(%at.) par la technologie de fusion laser sur lit de poudres. Une stratégie d’élaboration in situ de ces alliages à partir de poudres élémentaires de Ti et de Nb est explorée, à la fois pour permettre d’éventuels ajustements de composition, et pour pallier au manque de disponibilité des alliages de titane sous forme de poudres. La démarche est réalisée avec deux morphologies de poudre, irrégulière et sphérique. Les effets des nombreux paramètres de ce procédé (puissance du laser, vitesse et stratégie de balayage...) sur l’homogénéité et la porosité des pièces élaborées sont quantifiés. Un alliage homogène peut être obtenu sous réserve de l’utilisation d’une densité d’énergie adaptée et d’une granulométrie de poudre tenant compte des températures de fusion respectives des éléments. La caractérisation de la microstructure met en évidence une texture marquée, dépendante de la stratégie de balayage. Les pièces élaborées présentent un bas module d’élasticité associé à une résistance mécanique élevée, avec une déformation élastique favorable par rapport à un alliage de référence coulé. Par ailleurs, un algorithme d’optimisation est développé et permet de contrôler les propriétés mécaniques d’une structure architecturée à partir de ses paramètres géométriques (rayon, longueur et orientation des poutres). La combinaison de cet alliage de titane à bas module d’élasticité et d’une structure architecturée développée à partir ce cet algorithme a été appliqué à une prothèse totale de hanche, qui a fait l’objet de simulations par éléments finis. L’évaluation du phénomène de stress-shielding montre que, comparativement à un modèle massif plus rigide, ce type de prothèse permet de réduire de façon significative la déviation des contraintes. En se rapprochant du modèle dit physiologique, cette prothèse peut être qualifiée de « biomimétique » sur le plan du comportement mécanique / The initial problematic arises from the fact that implant failure is often caused by a mismatch between the elastic properties of the bone and those of the implant. Nowadays, an increasing interest is given to this mechanical biocompatibility and led to the development of β-metastable titanium alloys that possess low Young’s modulus, about half that of the conventionally used Ti-6Al-4V alloy. Moreover, lattice structures are currently being the subject of many investigations with the aim of achieving low Young’s modulus and high strength. Their fabrication, with accurate control over the architecture, is made possible thanks to additive manufacturing processes and the several possibilities they offer: design freedom, reduced material usage rate, complex shapes, mass customisation... The present work focuses on the implementation of low modulus titanium alloy Ti-26Nb(at.%) by the means of selective laser melting. An in situ elaboration strategy, based on a mixture of elemental powders, is explored in order to allow potential composition adjustments and to overcome the unavailability of titanium alloy powders. The approach is carried out using two distinct powder morphologies, spherical and irregular. The effects of the numerous parameters of the process (laser power, speed, scanning strategy...) on homogeneity and porosity of the manufactured parts is quantified. A homogeneous alloy can be obtained subject to the use of suitable energy density levels and powder size distributions that take into account the respective fusion temperatures of both elements. Microstructure characterisation highlights a pronounced texture resulting from the scanning strategy. The elaborated samples display a low Young’s modulus associated with a high strength, and hence a favourable strength to elastic modulus ratio compared to the reference cast alloy. Furthermore, an optimization algorithm is developed and allows controlling the mechanical properties of a lattice structure with its geometrical parameters (radius, length and orientation of struts). The combined use of this low Young’s modulus titanium alloy with a lattice structure developed through this algorithm was applied to the design of a total hip prosthesis that was subjected to finite element simulations. Stress-shielding evaluation shows that, compared to a solid design, this kind of prosthesis permits to reduce stress-shielding significantly. By getting closer to a physiological model, this prosthesis can be qualified as “biomimetic” in terms of mechanical behaviour