Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En France, depuis 2012, les anticoagulants oraux directs (AOD), indiqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux chez les patients avec fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, sont une alternative aux antivitamines K (AVK) pour lesquels une sous-prescription et un défaut d’observance ont été largement décrits. L’objectif de cette thèse était, dans le cadre du programme de travail du Département études de santé publique de la Caisse nationale de l’Assurance maladie, d’étudier à partir des bases de données médico-administratives (BDMA) françaises l’utilisation et la sécurité du traitement anticoagulant oral (ACO) en situation réelle de soins chez les patients avec FA. Un premier travail a permis de construire un algorithme pour identifier l’indication FA chez les patients débutant un ACO et pour lesquels aucun diagnostic de FA n’était retrouvé dans les BDMA. Un deuxième travail a porté sur l’évaluation de l’adhésion au traitement ACO chez les nouveaux utilisateurs : au cours de l’année suivant l’initiation du traitement, au moins un patient sur trois arrêtait son traitement, dabigatran ou rivaroxaban, et la persistance à ces traitements n’était pas meilleure que celle des AVK. Un troisième travail a décrit une amélioration de la couverture anticoagulante chez les patients avec FA entre 2011 et 2016. Cependant, un patient sur trois était encore sans traitement ACO en 2016 et de potentiels mésusages à l’instauration du traitement AOD ont été identifiés, dont un signal de sous-dosage. Enfin, une analyse en symétrie de séquences a suggéré que l’initiation des AOD serait associée à la survenue rare d’atteintes toxiques aiguës du foie et à la survenue plus fréquente de troubles gastrointestinaux. Avec la description de la population et de l’utilisation rejointes des traitements ACO en France chez les patients avec FA, ces résultats encouragent la poursuite de la surveillance des effets indésirables non hémorragiques des AOD et l’amélioration de leur utilisation. / Direct oral anticoagulants (DOAC) were gradually introduced since 2012 in France for stroke and systemic embolism prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), as a more convenient alternative to vitamin K antagonists (VKA) for which underprescribing and high rates of discontinuation have been frequently reported. As part of the work programme of the Department of Studies in Public Health, French National Health Insurance, the aim of this dissertation was to assess the patterns of use and safety of oral anticoagulant (OAC) therapy in real-life setting using the French healthcare databases. First, an algorithm was developed to identify AF in outpatients initiating OAC and for whom no diagnosis of AF was found in the French claims data. Second, 1-year dabigatran and rivaroxaban adherence rates were estimated in nonvalvular AF patients and 1-year non-persistence rates were compared versus VKA. At least 1 in 3 dabigatran or rivaroxaban new users was found to be non-adherent to treatment. Treatment persistence among dabigatran or rivaroxaban new users was not found to be better versus VKA therapy. Third, OAC therapy use was found to have increased following in France between 2011 and 2016 but remained suboptimal with 1 in 3 patients with AF not treated by OAC therapy. Several situations of inappropriate use of DOAC were identified including potential undertreatment by inappropriate dosing. Finally, a sequence symmetry analysis suggested that DOAC therapy is associated with rare but severe liver injury and more frequent gastrointestinal disorders. A low risk of kidney injury with DOAC therapy can also not be excluded. These findings advocate further investigation of the potential risk of DOAC underdosing at initiation and the continuous monitoring of the non-bleeding adverse events of DOAC therapy.

L’objectif de ce travail était d’analyser de manière conjointe différents indicateurs d’abus, de dépendance et de détournement de médicaments psychoactifs en conditions réelles d’utilisation issus de sources de données hétérogènes afin d’en présenter une vision synthétique. Les sources de données utilisées dans ce travail sont issues des outils et programmes des Centres d’Evaluation et d’Information sur la Pharmacodépendance – Addictovigilance (CEIP-A). Elles permettent de mesurer directement l’abus auprès de populations spécifiques de patients dépendants ou sous traitement de substitution par l’enquête OPPIDUM (Observation des Produits Psychotropes Illicites ou Détournés de leur Utilisation Médicamenteuse). Ces outils permettent aussi de mesurer le détournement via la mesure du nombre d’ordonnances falsifiées par l’enquête OSIAP (Ordonnances Suspectes, Indicateur d’Abus Possible) ainsi que la mesure du phénomène de « Doctor Shopping » (chevauchement d’ordonnances) et la mesure du nombre de patients présentant des comportements déviants (issu d’une analyse de classification) à partir de bases de données de remboursement de l’assurance maladie. Cette approche multi-sources a d’abord été appliquée à l’analyse de l’importance du détournement d’usage du clonazépam (Publication n°1). Ce travail a permis de mettre en évidence le détournement émergent du clonazépam et a surtout permis d’illustrer les difficultés à faire émerger cette information de manière cohérente et standardisée au travers des différentes sources de données. Ensuite, l’un des pré-requis d’un système de surveillance de l’abus et du détournement de médicaments étant de permettre d’étudier des tendances évolutives, nous avons proposé la méthode de classification visant à établir des profils de sujets déviants de manière à analyser l’évolution de détournement d’usage de méthyphénidate sur quatre années (Publication n°2). Cette méthode de classification a par la suite, été appliquée de manière conjointe à une méthode de mesure du « Doctor Shopping » pour étudier le détournement d’usage de la Buprenorphine Haut Dosage (BHD) dans la région PACA-Corse (Publication n°3). Cette étude nous a non seulement permis de mettre en évidence un problème important de détournement d’usage de la BHD mais elle nous a permis aussi de montrer la concordance entre ces deux méthodes (mesure du « Doctor Shopping » et méthode de classification) et d’évaluer leurs apports respectifs pour la surveillance de l’abus des médicaments. Ces deux méthodes ont par la suite été analysées de manière conjointe aux données issues des enquêtes OPPPIDUM et OSIAP pour permettre d’étudier et de comparer le détournement d’usage des médicaments de la famille des benzodiazépines (Publication n°4) et des opioïdes (Publication n°5). Cette approche multi-sources permet de limiter les biais inhérents à chaque méthode ou source prise isolément. L’ensemble de nos travaux met en exergue la pertinence d’un tel système pour évaluer l’abus d’un médicament mais aussi pour le comparer à d’autres substances. Néanmoins, le développement d’un tel système appliqué au domaine de la pharmacodépendance est relativement nouveau, et nécessite des améliorations tant dans l’intégration d’autres sources de données, que dans la méthodologie employée pour intégrer et synthétiser l’information ainsi obtenue. Finalement, cette thèse a montré que les CEIP-A avaient le potentiel pour mettre en œuvre un système multi-sources pouvant apporter une réelle contribution à l’étude de la pharmacodépendance en France. / The objective of this work was to analyze abuse, dependence and diversion of psychoactive medicines in real settings using jointly different indicators issued from mixed datasources in order to present a synthetic vision. The datasources used in this work are issued from the tools developed by the Centres for Evaluation and Information on Pharmacodependency (CEIP). They allow to measure directly drug abuse with specific populations of dependent patients or under opiate treatment (OPPIDUM (Observation of the Illicit Psychotropic Products or Diverted from their Medicinal Use) survey)). These tools also allow to measure the diversion via the measure of the phenomenon of “doctor shopping” (overlapping of prescriptions) and the measure of the number of patients presenting a deviant behaviour from general health insurance databases; then they measure diversion through falsified prescriptions presented at pharmacies (the OSIAP (Forged prescriptions indicating potential abuse) survey).This multisources approach has been firstly applied to analyse abuse and diversion of clonazepam (1st publication). This study has highlighted the emerging problem of diversion of clonazepam, after flunitrazepam and has also illustrated the difficulty of analysing with consistency the information gathered by these different datasources. A good system for controlling drug diversion and abuse has to allow analysing trends. We have so proposed a classification method aiming at revealing profile of subjects with deviant behaviour to use it on an evolutive manner so as to study diversion of methylphenidate on a four year period (2nd publication). This classification method has then been applied jointly with a method measuring the “doctor shopping” to analyse diversion of High Dosage Buprenorphine (HDB) (3rd publication). This study has revealed an important problem of diversion of HDB, has also demonstrated that the two methods were globally concordant and has allowed to evaluate their advantages for the controlling of the abuse and diversion of prescription drugs. These two last methods have then been analysed jointly with data from the OPPIDUM and OSIAP surveys to allow to study and compare diversion of benzodiazepine drugs (4th publication) and opioids drugs (5th publication). This multisource approach allows to limit biases linked to each method seen individually. Our work points out the relevance of such a multisources system to estimate the abuse of a prescription drug and to compare it with the other substances. Nevertheless, the development of such a system applied to the domain of the drug dependency is relatively new, and requires improvements concerning the integration of the other sources of data and the methodology used to join and synthetize the information obtained. Finally, such a system "multi-sources” has the potential to exist and to make a real contribution to the domain of the drug dependency in France.