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Graduation date: 1994

O propacetamol é um pró-fármaco do acetoaminofeno, administrado por via intravenosa, utilizado para o controle da febre e da dor do período perioperatório em terapias do tipo multimodal. No organismo o propacetamol é hidrolisado rapidamente pelas esterases plasmáticas em dietilglicina e acetoaminofeno, seu metabólito ativo, cujo mecanismo de ação é a inibição da síntese de prostaglandinas resultantes da hidrólise do ácido araquidônico pela enzima ciclo-oxigenase 2. Em altas doses, o acetoaminofeno sofre oxidação pela isoforma CYP2E1 do sistema de enzimas do citocromo P450 biotransformando-se em N-acetil-p-benzoquinona imina (NAPQI), um metabólito extremamente reativo e hepatotóxico. Embora seu amplo uso e boa tolerabilidade, observa-se um número reduzido de dados literários sobre o prófármaco alvo ou possíveis metabólitos. Assim, inicialmente investigou-se a aplicação de protocolos existentes na literatura visando à síntese do cloridrato de propacetamol, sendo a rota sintética estabelecida em dois passos reacionais. Logo, uma metodologia clássica usando catálise com iodeto foi eficiente em gerar o pró-fármaco com rendimento global de 25%. Além disso, um método assistido por micro-ondas foi testado a fim de melhorar o rendimento e otimizar as condições reacionais. Este protocolo permitiu isolar o pró-fármaco desejado em excelente rendimento comparado a outras abordagens sintéticas descritas na literatura. Este método também apresenta algumas vantagens adicionais como a ausência de catalisador e um menor volume de solvente no meio reacional. Logo, o cloridrato de propacetamol foi sintetizado em 10 minutos a 120°C com 98% de rendimento. Depois de sintetizado, o pró-fármaco foi submetido à avaliação do efeito antipirético mostrando-se eficiente na inibição da febre estimulada por lipopolissacarídeo (LPS) na dose de 600 mg/kg de massa corpórea, a qual equivale à dose de 300 mg/kg de acetaminofeno. Na última parte deste trabalho foram realizados ensaios de metabolismo in vitro por meio de reações microssomais, a fim de identificar a formação de metabólitos via espectrometria de massas por captura de íons (ion trap), os quais mostraram que o principal metabólito foi o acetaminofeno, já que o uso da estratégia de pró-fármacos em química medicinal objetiva a liberação de fármacos pelo metabolismo enzimático. Portanto, os estudos realizados são considerados satisfatórios, visto que a síntese assistida por microondas foi o melhor método para o preparo do cloridrato de propacetamol em excelente rendimento e a atividade antipirética foi confirmada por meio de ensaios farmacológicos in vivo. Além disso, o presente trabalho pode contribuir com o estudo de metabolismo in vitro usando a espectroscopia de massas como ferramenta analítica na identificação de metabólitos. / Propacetamol is an acetaminophen prodrug of intravenous administration used to control fever and pain of perioperative period in multimodal analgesia therapy. After injection, it is completely converted by plasma esterases into dietylglycine and acetaminophen, its active metabolite whose mechanism of action is the inhibition of prostaglandins, which arose from hydrolysis of arachidonic acid by cyclooxygenase 2. In overdose, acetaminophen is converted to N-acetil-p-benzoquinone imine (NAPQI) by biotransformation mediated by P450 enzymes, mainly CYP2E1. This toxic metabolite is highly reactive and responsible for hepatic injury. The propacetamol has a good tolerability and a wide use, although there are restricted number of articles about it and its possible metabolites. We started the work by investigating the application of some methods described in literature to synthesize the propacetamol hydrochloride in two reaction steps. Thus, a classical methodology using iodine as catalyst was efficient to produce the prodrug in 25% global yield. In addition, a microwave-assisted method was tested to enhance the yield and optimize the reaction conditions. To our delight, it has allowed the isolation of the desired prodrug in excellent yield compared to other synthetics approaches described in literature. This method also has some extra advantages such as the absence of catalyst and lower solvent volume in reaction medium. Therefore, propacetamol hydrochloride was synthesized in 10 min at 120°C in 98% reaction yield. The synthesized molecule was undergone a pharmacologic evaluation and the prodrug was efficient in inhibiting fever induced by LPS. The dosage of propacetamol (600mg/kg) was equivalent to acetaminophen (300mg/kg) to inhibit fever until four hours after administration. The last part of this research was the in vitro metabolism essay by means of microssomal reaction in order to determine the metabolite formation through ion trap tandem mass spectrometry. That essay showed that the main produced metabolite was acetaminophen since the use of prodrug strategy in medicinal chemistry aims the drug release by enzymatic metabolism. In summary, the performed studies may be seen as satisfactory since the microwave-assisted synthesis was the best way to prepare propacetamol hydrochloride in an excellent yield and the antipyretic activity was confirmed by in vivo pharmacologic essays. Furthermore, the present work may contribute with an in vitro metabolism study using mass spectrometry as analytical tool for metabolite identification.

A serotonina e a histamina são duas das mais importantes aminas biogênicas do organismo. Regulam série de funções fisiológicas, como fluxo sanguíneo, temperatura corpórea, sono, fome, liberação de hormônios, comportamento afetivo e humor, entre outras. Assim, há grande interesse no planejamento e desenvolvimento de fármacos que interferem na transmissão serotoninérgica e histaminérgica, para futura aplicação como antidepressivos, antipsicóticos, ansiolíticos e anorexígenos, além de perifericamente, apresentarem possíveis ações antiinflamatórias. O objetivo deste trabalho é apresentar a síntese de compostos contendo os núcleos pirrolquinolínico, benzoindólico e benzodiidrofurânico com potencial atividade ligante nos receptores 5-HT2C e H4, assim como avaliar a seletividade desses compostos em comparação aos receptores 5-HT2A/B e H3. Sintetizou-se série de compostos utilizando reações de alilação, adição à carbonila, termociclização, rearranjo de Claisen, iodociclização e substituição nucleofílica para a obtenção dos compostos finais. Estudos de otimização de síntese por metodologia de superfície de resposta também são apresentados, assim como estudos de relações quantitativas entre estrutura química e atividade biológica de compostos ligantes dos receptores 5-HT2C e H4. / Serotonin and histamine are two major biogenic amines in the body. They regulate several physiological functions such as blood flow, body temperature, sleep, hunger, hormone release, emotional behavior and mood, among others. Thus, there is great interest in the design and development of drugs that interfere with serotoninergic and histaminergic transmission, for future use as antidepressants, antipsychotics, anxiolytics and anorectic, and peripherally, possible anti-inflammatory actions. The aim of this work is to present the synthesis of compounds containing the pyrroloquinoline, benzoindole and benzodihydrofurane nucleus with potential binding activity to 5-HT2C and H4 receptors, as well as to evaluate the selectivity of these compounds in comparison to 5-HT2A/B and H3. Series of compounds were synthesized using allylation, carbonyl addition, thermal cyclization, Claisen rearrangement, iodocyclization and nucleophilic substitution reactions. Optimization studies for the synthesis using response surface methodology are also presented, as well as quantitative structure-activity relationships studies of ligands of 5-HT2C and H4 receptors.