Thesis (Ph.D. in Pharmaceutical Sciences) -- University of Colorado, 2006. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 144-161). Free to UCDHSC affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2017-05-05T18:20:36Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) karla Monik Alves da Silva - versão digital.pdf: 4930148 bytes, checksum: 8821e28c2f1a90a910f41b58930deb89 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-05T18:20:36Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) karla Monik Alves da Silva - versão digital.pdf: 4930148 bytes, checksum: 8821e28c2f1a90a910f41b58930deb89 (MD5) Previous issue date: 2016-02-16 / CNPQ / Um dos grandes desafios para o desenvolvimento de medicamentos contendo Insumos Farmacêuticos Ativos (IFAs) com baixa solubilidade é agregar tecnologias ao processo de desenvolvimento no sentido de aumentar a biodisponibilidade ao mesmo tempo em que possa garantir a estabilidade. Assim, objetivou-se desenvolver metodologias analíticas para serem aplicadas na caracterização e estabilidade de dispersões sólidas de atorvastatina cálcica (ATV). Inicialmente foi realizada a triagem por meio do incremento de solubilidade das dispersões sólidas da ATV com carbopois®, hidroximetilpropilcelulose (HPMC), polietilenoglicol (PEG) 6000 e Lauril sulfato de sódio (LSS). As dispersões com maiores desempenhos de dissolução (dispersão usando PEG e LSS) foram reproduzidas usando lotes diferentes de ATV, sendo estes caracterizados. A caracterização das dispersões e dos lotes foi obtida por meio da calorimetria exploratória diferencial (DSC), calorimetria exploratória diferencial acoplada ao sistema fotovisual (DSC-fotovisual), termogravimetria (TG) e espectroscopia do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), a fim de investigar possíveis interações físicas e/ou químicas entre a ATV e os carreadores. Para avaliação da estabilidade térmica, os produtos foram submetidos à degradação térmica em estufa durante 24h e avaliadas por meio da análise de produtos de degradação detectados pela cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Sendo essa metodologia desenvolvida e valida previamente ao estudo de estabilidade. Os dados obtidos indicam que as dispersões de atorvastatina foram capazes de incrementar a solubilidade da ATV, apresentando reprodutibilidade e estabilidade nas condições testadas. Dessa forma foi possível concluir que as ferramentas analíticas utilizadas foram elucidativas, rápidas e de grande importância na pesquisa da ATV e adjuvantes tecnológicos. / A major challenge for the development of medicinal products containing Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) with low solubility is to aggregate technologies to the development process in order to increase the bioavailability while ensuring stability. Thus, the main goal is to develop analytical methods to be applied in the characterization and stability of solid dispersions of atorvastatin calcium (ATV). Initially, the screening was performed by increasing the solubility of solid dispersions of the ATV with carbopois®, hydroxymethylpropylcellulose (HPMC), polyethylene glycol (PEG) 6000 and Sodium lauryl sulfate (SLS). Dispersions with higher performances of dissolution (dispersion using PEG and LSS) were produced using different ATV batches, which were characterized. The characterization of the dispersions and batches was obtained by differential scanning calorimetry (DSC), differential scanning calorimetry coupled to fotovisual system (DSCfotovisual), thermogravimetry (TG), and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), in order to investigate possible physical and/or chemical interactions between the ATV and the carriers. To evaluate the thermal stability, products were subjected to thermal decomposition in an oven for 24 hours, and evaluated by the analysis of degradation products detected by high-performance liquid chromatography (HPLC). This methodology was developed and validated previously to the stability study. The data obtained show that atorvastatin dispersions were able to increase the ATV solubility, presenting reproducibility and stability under the tested conditions. Therefore, we conclude that analytical tools used were enlightening, fast and of great importance in the research of ATV and pharmaceutical carriers.

Orientadores: Nelci Fenalti Hoehr, Marcos Nogueira Eberlin / Dissertação (mestrado) - universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T03:55:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Amaral_PhellipeHonorio_M.pdf: 2853850 bytes, checksum: 1cdd86d86ade920d343377315ac2d392 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Utilizou-se o maleato de enalapril para identificação dos produtos de degradação através da espectrometria de massas utilizando a técnica de ionização EASI (easy ambient sonic-spray ionization). Essa técnica de ionização ambiente torna a espectrometria de massas uma ferramenta mais simples, pois para esse trabalho não houve preparo de amostra, os ensaios foram realizados diretamente da superfície do comprimido. Para conhecermos melhor a rota de degradação do maleato de enalapril na formulação, comparou-se dois processos de fabricação dos comprimidos, a granulação via úmida e a compressão direta. Indicando grandes diferenças no perfil de degradação. A avaliação dos produtos de degradação foi feita em paralelo utilizando a técnica de separação por cromatografia líquida de alta eficiência com detector de ultra violeta, mostrando o comparativo das respostas da técnica EASI-MS e da CLAE -UV. Realizou-se os estudos de acordo com os estudos de estabilidade de longa duração, simulando assim a estabilidade do maleato de enalapril em comprimidos e um estudo de degradação forçada com o ataque ácido e térmico, demonstrando a capacidade da técnica em avaliar os estudos de degradação forçada / Abstract: We used the enalapril maleate to identify the degradation products by mass spectrometry using the technique of ionization EASI (easy ambient sonic-spray ionization). This technique makes the environment ionization mass spectrometry a more simple tool, as for this study there was no sample preparation, tests were performed directly from the tablet surface. To know the best route of degradation of enalapril maleate formulation, we compared two methods of manufacture of tablets, wet granulation and direct compression. Indicating large differences in degradation profile. The evaluation of the degradation products was performed in parallel using the technique of separation by high performance liquid chromatography with UV detector, showing the comparison of responses of the art EASI-MS and HPLC-UV. Studies were performed according to the studies of the long term stability, thus simulating the stability of enalapril maleate in a compressed and forced degradation study with heat and acid attack, demonstrating the ability of the technique of evaluating the degradation studies forced / Mestrado / Ciencias Biomedicas / Mestre em Ciências Médicas

The overarching objective of this thesis is to demonstrate a systematic approach for addressing the instability issues associated with low limit degradants by developing quantitative degradation models that incorporate key instability determinants into predictive equations. Chlorhexidine was used as model compound in aqueous solution to demonstrate the application of the predictive models to issues of formulation design and manufacturing. Chorhexidine degrades to p-chloroaniline, a well-established toxicant, by various pH-dependent pathways. In acidic conditions, the direct formation of p-chloroaniline from chlorhexidine is the major pathway whereas the indirect formation of p-chloroaniline via p-chlorophenylurea is the main alkaline pathway. Rate laws and mechanisms for each pathway were presented. Shelf life predictions equations for chlorhexidine formulations were derived based on the kinetics of p-chloroaniline appearance as a function of formulation strength, solution pH, bulk chlorhexidine purity and storage temperature. The pH range for optimal shelf-life was 5.0 to 5.5. Simple extraction procedures used during formulation preparation were identified to improve bulk chlorhexidine purity and thereby extend product shelf-life. Gabapentin degrades directly to gabapentin-lactam in the solid-state. The established limit on gabapentin-lactam in gabapentin pharmaceutical formulations is <0.5% w/w thus gabapentin instability was studied as a model compound for solid state formulation applications. Mechanical stress associated with drug product manufacturing in unit operations such as milling increased the subsequent lactamization rate upon storage due to increased gabapentin crystal disorder. The effect of environment moisture was to decrease the rate of gabapentin-lactam formation due to competitive recovery of gabapentin crystallinity which was accelerated by humidity. A degradation model that combined both physical and chemical instability pathways including autocatalytic branching, spontaneous intra-molecular cyclization and moisture-induced physical transformation steps was shown to be consistent with lactamization kinetics as a function of both environmental (temperature and humidity) and manufacturing-related effects. This kinetic model was used to predict the shelf-life of gabapentin tablets prepared under various exemplary manufacturing conditions thereby demonstrating the ability of the model to link manufacturing variation and shelf-life stability in for solid-state drug formulations.

Diante da extensa utilização de fármacos associados às soluções parenterais de grande volume (SPGV) e muitas vezes da impossibilidade da administração dos mesmos em diferentes veículos de infusão, sejam pela perda da estabilidade ou por insolubilidade destes, a utilização de copolímeros como carreadores de fármacos vêm a favorecer a associação destes às SPGV. Este trabalho visa avaliar a estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina nas SPGV carreados pelo copolímero Pluronic® F68 e o estudo da GFP como potencial biossensor da estabilidade de fármacos nas SPGV. A estabilidade dos fármacos ceftazidima (320ug/mL) e aminofilina (160ug/mL) em SPGV foi avaliada, na presença e na ausência de Pluronic® F68, através da utilização de HPLC logo após preparo e após período de 24hs, usando sistema Schimadzu LC10, LC-solution software, Schimadzu C18, fluxo 0,5mL/min, detecção em &#955;=255nm (ceftazidima) e &#955;=275nm (aminofilina), volume de injeção 20uL, 25ºC. A determinação da concentração mínima inibitória (CMI) foi realizada em amostras de ceftazidima (240ug/mL) na presença e na ausência de Pluronic® em SPGV de 5% glicose usando E. coli ATCC 25922 e P.eruginosa ATCC 9721 na concentração de 106UFC/mL . Pluronic® F68 foi utilizado nas amostras para avaliação da estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina na concentração 10% m/m. Resultados mostraram uma incompatibilidade entre a associação dos fármacos em SPGV de 5% glicose, com perda de concentração de 25% do fármaco ceftazidima na ausência de Pluronic®. Nos ensaios de CMI realizados com fármaco ceftazidima em SPGV de 5% glicose observou-se uma melhora dos valores de CMI quando o fármaco foi associado ao copolímero Pluronic® para ambos os microrganismos estudados. O estudo da GFP mostrou que fatores como (i) as propriedades físico-químicas dos fármacos, (ii) valores de pH das soluções e (iii) interações entre a proteína e as SPGV, podem favorecer mudanças de intensidade de fluorescência da GFP (determinada em espectrofluorímetro &#955;ex=394nm, &#955;em=509nm), favorecendo seu potencial emprego como biossensor da estabilidade de fármacos. / Drug association administered through parenteral solutions is a common hospital practice. Copolymers as carriers in parenteral solutions may allow originally unstable or insoluble drug combinations, or even improve their action. The aim of this work was to evaluate the stability of ceftazidime and aminophylline in parenteral solutions carried by Pluronic® F68, besides the application of the green fluorescent protein as a biossensor of drug stability. To evaluate the stability of ceftazidime (320 &#181;g/mL) and aminophylline (160 &#181;g/mL) carried by Pluronic® F68 (10%) in parenteral solutions, HPLC measurements were made immediately after the drug mixture preparation and after 24 hours, detected at &#955;=255nm (ceftazidime) and &#955;=275nm (aminophylline). In addition, minimal inhibitory concentration test (MIC) was used to determine the biological activity of ceftazidime (240 &#181;g/mL) in 5% glucose parenteral solution, with or without Pluronic® F68 (10%). The strains tested by MIC were E. coli ATCC 25922 and P.aeruginosa ATCC 9721 (106UFC/mL). The HPLC experiments showed incompatibility of ceftazidime and aminophylline associated in 5% glucose parenteral solution, with 25% loss for ceftazidime without Pluronic® F68. MIC analysis for ceftazidime, with or without aminophylline, showed that lower antibiotic concentration values were required to inhibit E. coli and P.aeruginosa growth, when the copolymer Pluronic® F68 was present in the samples. It was also showed that physical chemical drugs alterations, pH values and protein-parenteral solution interactions can change GFP fluorescence intensity (detected by espectrofluorimeter &#955;ex=394nm, &#955;em=509nm). These data endorse the potential of this protein as a biosensor of drug stability in parenteral solutions.

Purpose: Beyond-use dating (BUD) of lidocaine alone and in two “magic mouthwash” preparations stored in amber oral syringes at room temperature was determined. Methods:Two formulations of mouthwash containing oral topical lidocaine 2% (viscous), diphenhydramine 2.5 mg/mL, and aluminum hydroxide–magnesium hydroxide–simethicone were prepared in 1:1:1 and 1:2.5:2.5 ratios, divided into 3-mL samples, and stored in unit-dose oral amber syringes. Unit-dose single-product lidocaine samples were also prepared to serve as controls and stored in oral amber syringes. The lidocaine concentrations in these samples were measured periodically for 90 days. A stability-indicating high-performance liquid chromatographic method was developed and validated for system suitability, accuracy, repeatability, intermediate precision, specificity, linearity, and robustness. Results: Based on the calculated percentages versus the initial concentration and the results from an analysis of variance comparing the two formulations, a BUD of 21 days is deemed appropriate for both magic mouthwash formulations. Based on the stability data, published safety concerns, and lack of efficacy in combination, packaging and dispensing lidocaine separately from other ingredients are recommended when administering magic mouthwash mixtures. Utilizing a 90-day BUD, lidocaine can be packaged separately from other magic mouthwash ingredients in individual dosage units and applied to the oral cavity using the swish-and-spit method. The delivery of the diphenhydramine and aluminum hydroxide–magnesium hydroxide–simethicone could be separated, allowing for a swish-and-swallow method of administration.Conclusion: A BUD of 21 days is recommended for lidocaine prepared with diphenhydramine and aluminum hydroxide–magnesium hydroxide–simethicone in ratios of 1:1:1 and 1:2.5:2.5 and stored at room temperature in amber oral plastic syringes.

Trilostane is a synthetic steroid analog used to treat canine hyperadrenocorticism. For small dogs, the dose found in commercially available dosage forms of trilostane is sometimes too high. Compounding trilostane in a liquid diluent provides an option for more precise dosing and adjustments, and can be easier to administer, versus a tablet or capsule. Trilostane suspends well in cod liver oil, which is generally palatable to dogs. The stability of a compounded trilostane suspension in cod liver oil stored at room temperature was investigated for 90 days. Compounded trilostane retained stability, defined as maintaining 90–105% labeled value, for 60 days when stored in amber glass bottles. However, drug potency fell >10% below the labeled value when stored in amber plastic bottles after 7 days.

Thesis (Ph.D. in Pharmaceutical Sciences) -- University of Colorado Denver, 2008. / Typescript. Includes bibliographical references (leaves 219-242). Free to UCD affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

Submitted by Irene Nascimento (irene.kessia@ufpe.br) on 2017-03-14T16:58:48Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Pollianne Barbosa versão final.pdf: 2566531 bytes, checksum: e5e800736b597cae6798fe49bcab9b9b (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-14T16:58:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Pollianne Barbosa versão final.pdf: 2566531 bytes, checksum: e5e800736b597cae6798fe49bcab9b9b (MD5) Previous issue date: 2015-10-21 / Quando se trata da caracterização de fármacos ou produtos farmacêuticos deve-se ter em mente que as metodologias empregadas forneçam o maior número possível de informações e sejam complementares, essa caracterização se torna ainda mais importante quando são alteradas as propriedades físico-químicas do fármaco, sendo necessário um monitoramento. Nos últimos anos os pesquisadores têm estudado os fármacos com outro enfoque, tornando o que antes era considerando um efeito colateral como uma ação principal, ou ainda descobrindo novos usos com diferentes vias de administração; é o caso do ácido retinoico (AR), objeto de estudo desse trabalho. Com o objetivo de avaliar a aplicação das ferramentas analíticas na caracterização físico químicas do ácido retinoico, o presente trabalho utilizou DSC, FTIR e PDRX para a análise da formação de cocristais e dispersões sólidas entre o ácido retinoico (AR) e os adjuvantes tecnológicos ácido cítrico (AC), ácido sórbico (AS) e nicotinamida (NI). No estudo de estabilidade foi utilizada a termogravimetria, com o modelo cinético de Osawa. Os resultados das análises revelaram a formação de dispersão sólida cristalina em acido retinoico – acido sórbico e acido retinoico – nicotinamida e de cocristal em acido retinoico – cítrico; a técnica de FTIR demonstrou a provável formação de pontes de hidrogênio em ARAC LIO e a PDRX demonstrou a ocorrência em todas as amostras do sistema cristalino monoclínico, apesar de apresentarem grupos espaciais, volumes de célula unitária e parâmetros de rede distintos. As análises por termogravimetria demonstraram que ARAC LIO mostrou-se a mais instável das amostras e que AR apresentou cinética de degradação de ordem superior influenciada pela razão de aquecimento. Dessa forma foi possível concluir que as ferramentas analíticas utilizadas foram elucidativas, rápidas e de grande importância na pesquisa do AR e adjuvantes tecnológicos, utilizando a chamada “química verde”, mais ecológica e econômica que as convencionais. / When it comes to the characterization of drugs or pharmaceutical products must be borne in mind that the methodologies employed to provide the largest possible amount of information and are complementary, this characterization becomes even more important when the physicochemical properties of the drug are changed and require a monitoring. In recent years researchers have studied the drugs with another approach, such as making a major action than was previously considering a side effect, or finding new uses with different routes of administration; in the case of retinoic acid (AR), object of study of this work. In order to evaluate the application of analytical tools in the physicochemical characterization of drugs, this study used DSC, FTIR and PDRX to analyze the formation of cocrystals and solid dispersions between the drug retinoic acid (AR) and processing aids citric acid ( AC), sorbic acid (AS) and nicotinamide (NI). The stability prediction was used thermogravimetry with the kinetic model Osawa. The results of the analysis revealed the formation of crystalline solid dispersion in ARAS LIO and ARNI LIO and cocrystal in ARAC LIO; FTIR technique demonstrated the probable formation of hydrogen bridges and ARAC LIO and PDRX demonstrated to occur in all of the samples monoclinic crystal system, space group though present, and unit cell volumes different lattice parameters. Analysis by thermogravimetry showed that ARAC LIO proved to be more unstable and AR samples showed higher order degradation kinetics influenced by the ratio of heating. Thus it was concluded that the analytical tools used were enlightening, fast and very important in AR research and processing aids, using the so-called "green chemistry", more ecological and economical.

Diante da extensa utilização de fármacos associados às soluções parenterais de grande volume (SPGV) e muitas vezes da impossibilidade da administração dos mesmos em diferentes veículos de infusão, sejam pela perda da estabilidade ou por insolubilidade destes, a utilização de copolímeros como carreadores de fármacos vêm a favorecer a associação destes às SPGV. Este trabalho visa avaliar a estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina nas SPGV carreados pelo copolímero Pluronic® F68 e o estudo da GFP como potencial biossensor da estabilidade de fármacos nas SPGV. A estabilidade dos fármacos ceftazidima (320ug/mL) e aminofilina (160ug/mL) em SPGV foi avaliada, na presença e na ausência de Pluronic® F68, através da utilização de HPLC logo após preparo e após período de 24hs, usando sistema Schimadzu LC10, LC-solution software, Schimadzu C18, fluxo 0,5mL/min, detecção em &#955;=255nm (ceftazidima) e &#955;=275nm (aminofilina), volume de injeção 20uL, 25ºC. A determinação da concentração mínima inibitória (CMI) foi realizada em amostras de ceftazidima (240ug/mL) na presença e na ausência de Pluronic® em SPGV de 5% glicose usando E. coli ATCC 25922 e P.eruginosa ATCC 9721 na concentração de 106UFC/mL . Pluronic® F68 foi utilizado nas amostras para avaliação da estabilidade dos fármacos ceftazidima e aminofilina na concentração 10% m/m. Resultados mostraram uma incompatibilidade entre a associação dos fármacos em SPGV de 5% glicose, com perda de concentração de 25% do fármaco ceftazidima na ausência de Pluronic®. Nos ensaios de CMI realizados com fármaco ceftazidima em SPGV de 5% glicose observou-se uma melhora dos valores de CMI quando o fármaco foi associado ao copolímero Pluronic® para ambos os microrganismos estudados. O estudo da GFP mostrou que fatores como (i) as propriedades físico-químicas dos fármacos, (ii) valores de pH das soluções e (iii) interações entre a proteína e as SPGV, podem favorecer mudanças de intensidade de fluorescência da GFP (determinada em espectrofluorímetro &#955;ex=394nm, &#955;em=509nm), favorecendo seu potencial emprego como biossensor da estabilidade de fármacos. / Drug association administered through parenteral solutions is a common hospital practice. Copolymers as carriers in parenteral solutions may allow originally unstable or insoluble drug combinations, or even improve their action. The aim of this work was to evaluate the stability of ceftazidime and aminophylline in parenteral solutions carried by Pluronic® F68, besides the application of the green fluorescent protein as a biossensor of drug stability. To evaluate the stability of ceftazidime (320 &#181;g/mL) and aminophylline (160 &#181;g/mL) carried by Pluronic® F68 (10%) in parenteral solutions, HPLC measurements were made immediately after the drug mixture preparation and after 24 hours, detected at &#955;=255nm (ceftazidime) and &#955;=275nm (aminophylline). In addition, minimal inhibitory concentration test (MIC) was used to determine the biological activity of ceftazidime (240 &#181;g/mL) in 5% glucose parenteral solution, with or without Pluronic® F68 (10%). The strains tested by MIC were E. coli ATCC 25922 and P.aeruginosa ATCC 9721 (106UFC/mL). The HPLC experiments showed incompatibility of ceftazidime and aminophylline associated in 5% glucose parenteral solution, with 25% loss for ceftazidime without Pluronic® F68. MIC analysis for ceftazidime, with or without aminophylline, showed that lower antibiotic concentration values were required to inhibit E. coli and P.aeruginosa growth, when the copolymer Pluronic® F68 was present in the samples. It was also showed that physical chemical drugs alterations, pH values and protein-parenteral solution interactions can change GFP fluorescence intensity (detected by espectrofluorimeter &#955;ex=394nm, &#955;em=509nm). These data endorse the potential of this protein as a biosensor of drug stability in parenteral solutions.