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Aktuelle Methoden zur dynamischen Modellierung von biologischen Systemen sind für Benutzer ohne mathematische Ausbildung oft wenig verständlich. Des Weiteren fehlen sehr oft genaue Daten und detailliertes Wissen über Konzentrationen, Reaktionskinetiken oder regulatorische Effekte. Daher erfordert eine computergestützte Modellierung eines biologischen Systems, mit Unsicherheiten und grober Information umzugehen, die durch qualitatives Wissen und natürlichsprachliche Beschreibungen zur Verfügung gestellt wird. Der Autor schlägt einen neuen Ansatz vor, mit dem solche Beschränkungen überwunden werden können. Dazu wird eine Petri-Netz-basierte graphische Darstellung von Systemen mit einer leistungsstarken und dennoch intuitiven Fuzzy-Logik-basierten Modellierung verknüpft. Der Petri Netz und Fuzzy Logik (PNFL) Ansatz erlaubt eine natürlichsprachlich-basierte Beschreibung von biologischen Entitäten sowie eine Wenn-Dann-Regel-basierte Definition von Reaktionen. Beides kann einfach und direkt aus qualitativem Wissen abgeleitet werden. PNFL verbindet damit qualitatives Wissen und quantitative Modellierung. / Current approaches in dynamic modeling of biological systems often lack comprehensibility,n especially for users without mathematical background. Additionally, exact data or detailed knowledge about concentrations, reaction kinetics or regulatory effects is missing. Thus, computational modeling of a biological system requires dealing with uncertainty and rough information provided by qualitative knowledge and linguistic descriptions. The author proposes a new approach to overcome such limitations by combining the graphical representation provided by Petri nets with the modeling of dynamics by powerful yet intuitive fuzzy logic based systems. The Petri net and fuzzy logic (PNFL) approach allows natural language based descriptions of biological entities as well as if-then rule based definitions of reactions, both of which can be easily and directly derived from qualitative knowledge. PNFL bridges the gap between qualitative knowledge and quantitative modeling.

Direct touch input on interactive surfaces has become a predominating standard for the manipulation of digital information in our everyday lives. However, compared to our rich interchange with the physical world, the interaction with touch-based systems is limited in terms of flexibility of input and expressiveness of output. Particularly, the lack of tactile feedback greatly reduces the general usability of a touch-based system and hinders from a productive entanglement of the virtual information with the physical world. This thesis proposes remote tactile feedback as a novel method to provide programmed tactile stimuli supporting direct touch interactions. The overall principle is to spatially decouple the location of touch input (e.g. fingertip or hand) and the location of the tactile sensation on the user's body (e.g. forearm or back). Remote tactile feedback is an alternative concept which avoids particular challenges of existing approaches. Moreover, the principle provides inherent characteristics which can accommodate for the requirements of current and future touch interfaces. To define the design space, the thesis provides a structured overview of current forms of touch surfaces and identifies trends towards non-planar and non-rigid forms with more versatile input mechanisms. Furthermore, a classification highlights limitations of the current methods to generate tactile feedback on touch-based systems. The proposed notion of tactile sensory relocation is a form of sensory substitution. Underlying neurological and psychological principles corroborate the approach. Thus, characteristics of the human sense of touch and principles from sensory substitution help to create a technical and conceptual framework for remote tactile feedback. Three consecutive user studies measure and compare the effects of both direct and remote tactile feedback on the performance and the subjective ratings of the user. Furthermore, the experiments investigate different body locations for the application of tactile stimuli. The results show high subjective preferences for tactile feedback, regardless of its type of application. Additionally, the data reveals no significant differences between the effects of direct and remote stimuli. The results back the feasibility of the approach and provide parameters for the design of stimuli and the effective use of the concept. The main part of the thesis describes the systematical exploration and analysis of the inherent characteristics of remote tactile feedback. Four specific features of the principle are identified: (1) the simplification of the integration of cutaneous stimuli, (2) the transmission of proactive, reactive and detached feedback, (3) the increased expressiveness of tactile sensations and (4) the provision of tactile feedback during multi-touch. In each class, several prototypical remote tactile interfaces are used in evaluations to analyze the concept. For example, the PhantomStation utilizes psychophysical phenomena to reduce the number of single tactile actuators. An evaluation with the prototype compares standard actuator technologies with each other in order to enable simple and scalable implementations. The ThermalTouch prototype creates remote thermal stimuli to reproduce material characteristics on standard touchscreens. The results show a stable rate of virtual object discrimination based on remotely applied temperature profiles. The AutmotiveRTF system is implemented in a vehicle and supports the driver's input on the in-vehicle-infotainment system. A field study with the system focuses on evaluating the effects of proactive and reactive feedback on the user's performance. The main contributions of the dissertation are: First, the thesis introduces the principle of remote tactile feedback and defines a design space for this approach as an alternative method to provide non-visual cues on interactive surfaces. Second, the thesis describes technical examples to rapidly prototype remote tactile feedback systems. Third, these prototypes are deployed in several evaluations which highlight the beneficial subjective and objective effects of the approach. Finally, the thesis presents features and inherent characteristics of remote tactile feedback as a means to support the interaction on today's touchscreens and future interactive surfaces. / Die Interaktion mit berührungsempfindlichen Oberflächen ist heute ein Standard für die Manipulation von digitaler Information. Jedoch weist die Bedienung dieser interaktiven Bildschirme starke Einschränkungen hinsichtlich der Flexibilität bei der Eingabe und der Ausdruckskraft der Ausgabe auf, wenn man sie mit den vielfältigen Möglichkeiten des Umgangs mit Objekten in unserer Alltagswelt vergleicht. Besonders die nicht vorhandenen Tastsinnesrückmeldungen vermindern stark die Benutzbarkeit solcher Systeme und verhindern eine effektive Verknüpfung von virtueller Information und physischer Welt. Die vorliegende Dissertation beschreibt den Ansatz der 'distalen taktilen Rückmeldungen' als neuartige Möglichkeit zur Vermittlung programmierter Tastsinnesreize an Benutzer interaktiver Oberflächen. Das Grundprinzip dabei ist die räumliche Trennung zwischen der Eingabe durch Berührung (z.B. mit der Fingerspitze) und dem daraus resultierenden taktilen Reiz am Körper der Benutzer (z.B. am Rücken). Dabei vermeidet das Konzept der distalen taktilen Rückmeldungen einzelne technische und konzeptionelle Nachteile existierender Ansätze. Zusätzlich bringt es Interaktionsmöglichkeiten mit sich, die den Eigenheiten der Interaktion mit aktuellen und auch zukünftigen berührungsempfindlichen Oberflächen Rechnung tragen. Zu Beginn zeigt ein Überblick zu relevanten Arbeiten den aktuellen Forschungstrend hin zu nicht-flachen und verformbaren berührungsempfindlichen Oberflächen sowie zu vielfältigeren Eingabemethoden. Eine Klassifizierung ordnet existierende technische Verfahren zur Erzeugung von künstlichen Tastsinnesreizen und stellt jeweils konzeptuelle und technische Herausforderungen dar. Der in dieser Arbeit vorgeschlagene Ansatz der Verlagerung von Tastsinnesreizen ist eine Form der sensorischen Substitution, zugrunde liegende neurologische und psychologische Prinzipien untermauern das Vorgehen. Die Wirkprinzipien des menschlichen Tastsinnes und die Systeme zur sensorischen Substitution liefern daher konzeptionelle und technische Richtlinien zur Umsetzung der distalen taktilen Rückmeldungen. Drei aufeinander aufbauende Benutzerstudien vergleichen die Auswirkungen von direkten und distalen taktilen Rückmeldungen auf die Leistung und das Verhalten von Benutzern sowie deren subjektive Bewertung der Interaktion. Außerdem werden in den Experimenten die Effekte von Tastsinnesreizen an verschiedenen Körperstellen untersucht. Die Ergebnisse zeigen starke Präferenzen für Tastsinnesrückmeldungen, unabhängig von deren Applikationsort. Die Daten ergeben weiterhin keine signifikanten Unterschiede bei den quantitativen Effekten von direktem und distalen Rückmeldungen. Diese Ergebnisse befürworten die Realisierbarkeit des Ansatzes und zeigen Richtlinien für weitere praktische Umsetzungen auf. Der Hauptteil der Dissertation beschreibt die systematische Untersuchung und Analyse der inhärenten Möglichkeiten, die sich aus der Vermittlung distaler taktiler Rückmeldungen ergeben. Vier verschiedene Charakteristika werden identifiziert: (1) die vereinfachte Integration von Tastsinnesreizen, (2) die Vermittlung von proaktiven, reaktiven und entkoppelten Rückmeldungen, (3) die erhöhte Bandbreite der taktilen Signale und (4) die Darstellung von individuellen Tastsinnesreizen für verschiedene Kontaktpunkte mit der berührungsempfindlichen Oberfläche. Jedes dieser Prinzipien wird durch prototypische Systeme umgesetzt und in Benutzerstudien analysiert. Beispielsweise nutzt das System PhantomStation psychophysikalische Illusionen, um die Anzahl der einzelnen Reizgeber zu reduzieren. In einer Evaluierung des Prototypen werden mehrere Aktuatortechnologien verglichen, um einfache und skalierbare Ansätze zu identifizieren. Der ThermalTouch-Prototyp wird dazu genutzt, distale thermale Reize zu vermitteln, um so Materialeigenschaften auf Berührungsbildschirmen darstellen zu können. Eine Benutzerstudie zeigt, dass sich auf Basis dieser Temperaturverläufe virtuelle Objekte unterscheiden lassen. Das AutomotiveRTF-System wird schließlich in ein Kraftfahrzeug integriert, um den Fahrer bei der Eingabe auf dem Informations- und Unterhaltungssystem zu unterstützen. Eine Feldstudie untersucht die Auswirkungen der proaktiven und reaktiven Rückmeldungen auf die Benutzerleistung. Die vorliegende Dissertation leistet mehrere Beiträge zur Mensch-Maschine-Interaktion: Das Prinzip der distalen taktilen Rückmeldungen wird eingeführt als Alternative zur Erzeugung nicht-visueller Rückmeldungen auf interaktiven Oberflächen. Es werden technische Verfahrensweisen zur prototypischen Implementierung solcher Systeme vorgeschlagen. Diese technischen Prototypen werden in einer Vielzahl verschiedener Benutzerstudien eingesetzt, welche die quantitativen und qualitativen Vorteile des Ansatzes aufzeigen. Schließlich wird gezeigt, wie sich das Prinzip zur Unterstützung heutiger und zukünftiger Interaktionsformen mit berührungsempfindlichen Bildschirmen nutzen lässt.

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The goal of bioinformatics is to develop innovative and practical methods and algorithms for bio- logical questions. In many cases, these questions are driven by new biotechnological techniques, especially by genome and cell wide high throughput experiment studies. In principle there are two approaches: 1. Reduction and abstraction of the question to a clearly defined optimization problem, which can be solved with appropriate and efficient algorithms. 2. Development of context based methods, incorporating as much contextual knowledge as possible in the algorithms, and derivation of practical solutions for relevant biological ques- tions on the high-throughput data. These methods can be often supported by appropriate software tools and visualizations, allowing for interactive evaluation of the results by ex- perts. Context based methods are often much more complex and require more involved algorithmic techniques to get practical relevant and efficient solutions for real world problems, as in many cases already the simplified abstraction of problems result in NP-hard problem instances. In many cases, to solve these complex problems, one needs to employ efficient data structures and heuristic search methods to solve clearly defined sub-problems using efficient (polynomial) op- timization (such as dynamic programming, greedy, path- or tree-algorithms). In this thesis, we present new methods and analyses addressing open questions of bioinformatics from different contexts by incorporating the corresponding contextual knowledge. The two main contexts in this thesis are the protein structure similarity context (Part I) and net- work based interpretation of high-throughput data (Part II). For the protein structure similarity context Part I we analyze the consistency of gold standard structure classification systems and derive a consistent benchmark set usable for different ap- plications. We introduce two methods (Vorolign, PPM) for the protein structure similarity recog- nition problem, based on different features of the structures. Derived from the idea and results of Vorolign, we introduce the concept of contact neighbor- hood potential, aiming to improve the results of protein fold recognition and threading. For the re-scoring problem of predicted structure models we introduce the method Vorescore, clearly improving the fold-recognition performance, and enabling the evaluation of the contact neighborhood potential for structure prediction methods in general. We introduce a contact consistent Vorolign variant ccVorolign further improving the structure based fold recognition performance, and enabling direct optimization of the neighborhood po- tential in the future. Due to the enforcement of contact-consistence, the ccVorolign method has much higher computational complexity than the polynomial Vorolign method - the cost of com- puting interpretable and consistent alignments. Finally, we introduce a novel structural alignment method (PPM) enabling the explicit modeling and handling of phenotypic plasticity in protein structures. We employ PPM for the analysis of effects of alternative splicing on protein structures. With the help of PPM we test the hypothesis, whether splice isoforms of the same protein can lead to protein structures with different folds (fold transitions). In Part II of the thesis we present methods generating and using context information for the interpretation of high-throughput experiments. For the generation of context information of molecular regulations we introduce novel textmin- ing approaches extracting relations automatically from scientific publications. In addition to the fast NER (named entity recognition) method (syngrep) we also present a novel, fully ontology-based context-sensitive method (SynTree) allowing for the context-specific dis- ambiguation of ambiguous synonyms and resulting in much better identification performance. This context information is important for the interpretation of high-throughput data, but often missing in current databases. Despite all improvements, the results of automated text-mining methods are error prone. The RelAnn application presented in this thesis helps to curate the automatically extracted regula- tions enabling manual and ontology based curation and annotation. For the usage of high-throughput data one needs additional methods for data processing, for example methods to map the hundreds of millions short DNA/RNA fragments (so called reads) on a reference genome or transcriptome. Such data (RNA-seq reads) are the output of next generation sequencing methods measured by sequencing machines, which are becoming more and more efficient and affordable. Other than current state-of-the-art methods, our novel read-mapping method ContextMap re- solves the occurring ambiguities at the final step of the mapping process, employing thereby the knowledge of the complete set of possible ambiguous mappings. This approach allows for higher precision, even if more nucleotide errors are tolerated in the read mappings in the first step. The consistence between context information of molecular regulations stored in databases and extracted from textmining against measured data can be used to identify and score consistent reg- ulations (GGEA). This method substantially extends the commonly used gene-set based methods such over-representation (ORA) and gene set enrichment analysis (GSEA). Finally we introduce the novel method RelExplain, which uses the extracted contextual knowl- edge and generates network-based and testable hypotheses for the interpretation of high-throughput data. / Bioinformatik befasst sich mit der Entwicklung innovativer und praktisch einsetzbarer Verfahren und Algorithmen für biologische Fragestellungen. Oft ergeben sich diese Fragestellungen aus neuen Beobachtungs- und Messverfahren, insbesondere neuen Hochdurchsatzverfahren und genom- und zellweiten Studien. Im Prinzip gibt es zwei Vorgehensweisen: Reduktion und Abstraktion der Fragestellung auf ein klar definiertes Optimierungsproblem, das dann mit geeigneten möglichst effizienten Algorithmen gelöst wird. Die Entwicklung von kontext-basierten Verfahren, die möglichst viel Kontextwissen und möglichst viele Randbedingungen in den Algorithmen nutzen, um praktisch relevante Lösungen für relvante biologische Fragestellungen und Hochdurchsatzdaten zu erhalten. Die Verfahren können oft durch geeignete Softwaretools und Visualisierungen unterstützt werden, um eine interaktive Auswertung der Ergebnisse durch Fachwissenschaftler zu ermöglichen. Kontext-basierte Verfahren sind oft wesentlich aufwändiger und erfordern involviertere algorithmische Techniken um für reale Probleme, deren simplifizierende Abstraktionen schon NP-hart sind, noch praktisch relevante und effiziente Lösungen zu ermöglichen. Oft werden effiziente Datenstrukturen und heuristische Suchverfahren benötigt, die für klar umrissene Teilprobleme auf effiziente (polynomielle) Optimierungsverfahren (z.B. dynamische Programmierung, Greedy, Wege- und Baumverfahren) zurückgreifen und sie entsprechend für das Gesamtverfahren einsetzen. In dieser Arbeit werden eine Reihe von neuen Methoden und Analysen vorgestellt um offene Fragen der Bioinformatik aus verschiedenen Kontexten durch Verwendung von entsprechendem Kontext-Wissen zu adressieren. Die zwei Hauptkontexte in dieser Arbeit sind (Teil 1) die Ähnlichkeiten von 3D Protein Strukturen und (Teil 2) auf die netzwerkbasierte Interpretation von Hochdurchsatzdaten. Im Proteinstrukturkontext Teil 1 analysieren wir die Konsistenz der heute verfügbaren Goldstandards für Proteinstruktur-Klassifikationen, und leiten ein vielseitig einsetzbares konsistentes Benchmark-Set ab. Für eine genauere Bestimmung der Ähnlichkeit von Proteinstrukturen beschreiben wir zwei Methoden (Vorolign, PPM), die unterschiedliche Strukturmerkmale nutzen. Ausgehend von den für Vorolign erzielten Ergebnissen, führen wir Kontakt-Umgebungs-Potentiale mit dem Ziel ein, Fold-Erkennung (auf Basis der vorhandenen Strukturen) und Threading (zur Proteinstrukturvorhersage) zu verbessern. Für das Problem des Re-scorings von vorhergesagten Strukturmodellen beschreiben wir das Vorescore Verfahren ein, mit dem die Fold-Erkennung deutlich verbessert, aber auch die Anwendbarkeit von Potentialen im Allgemeinen getested werden kann. Zur weiteren Verbesserung führen wir eine Kontakt-konsistente Vorolign Variante (ccVorolign) ein, die wegen der neuen Konsistenz-Randbedingung erheblich aufwändiger als das polynomielle Vorolignverfahren ist, aber eben auch interpretierbare konsistente Alignments liefert. Das neue Strukturalignment Verfahren (PPM) erlaubt es phänotypische Plastizität, explizit zu modellieren und zu berücksichtigen. PPM wird eingesetzt, um die Effekte von alternativem Splicing auf die Proteinstruktur zu untersuchen, insbesondere die Hypothese, ob Splice-Isoformen unterschiedliche Folds annehmen können (Fold-Transitionen). Im zweiten Teil der Arbeit werden Verfahren zur Generierung von Kontextinformationen und zu ihrer Verwendung für die Interpretation von Hochdurchsatz-Daten vorgestellt. Neue Textmining Verfahren extrahieren aus wissenschaftlichen Publikationen automatisch molekulare regulatorische Beziehungen und entsprechende Kontextinformation. Neben schnellen NER (named entity recognition) Verfahren (wie syngrep) wird auch ein vollständig Ontologie-basiertes kontext-sensitives Verfahren (SynTree) eingeführt, das es erlaubt, mehrdeutige Synonyme kontext-spezifisch und damit wesentlich genauer aufzulösen. Diese für die Interpretation von Hochdurchsatzdaten wichtige Kontextinformation fehlt häufig in heutigen Datenbanken. Automatische Verfahren produzieren aber trotz aller Verbesserungen noch viele Fehler. Mithilfe unserer Applikation RelAnn können aus Texten extrahierte regulatorische Beziehungen ontologiebasiert manuell annotiert und kuriert werden. Die Verwendung aktueller Hochdurchsatzdaten benötigt zusätzliche Ansätze für die Datenprozessierung, zum Beispiel für das Mapping von hunderten von Millionen kurzer DNA/RNA Fragmente (sog. reads) auf Genom oder Transkriptom. Diese Daten (RNA-seq) ergeben sich durch next generation sequencing Methoden, die derzeit mit immer leistungsfähigeren Geräten immer kostengünstiger gemessen werden können. In der ContextMap Methode werden im Gegensatz zu state-of-the-art Verfahren die auftretenden Mehrdeutigkeiten erst am Ende des Mappingprozesses aufgelöst, wenn die Gesamtheit der Mappinginformationen zur Verfügung steht. Dadurch könenn mehr Fehler beim Mapping zugelassen und trotzdem höhere Genauigkeit erreicht werden. Die Konsistenz zwischen der Kontextinformation aus Textmining und Datenbanken sowie den gemessenen Daten kann dann für das Auffinden und Bewerten von konsistente Regulationen (GGEA) genutzt werden. Dieses Verfahren stellt eine wesentliche Erweiterung der häufig verwendeten Mengen-orientierten Verfahren wie overrepresentation (ORA) und gene set enrichment analysis (GSEA) dar. Zuletzt stellen wir die Methode RelExplain vor, die aus dem extrahierten Kontextwissen netzwerk-basierte, testbare Hypothesen für die Erklärung von Hochdurchsatzdaten generiert.

Fahrrelevante und unterhaltungsbezogene Informationen werden, historisch betrachtet, räumlich getrennt im Fahrzeuginnenraum angeordnet: Für die Fahraufgabe notwendige Anzeigen befinden sich direkt vor dem Fahrer (Kombiinstrument und Head-Up Display) und Inhalte des Fahrerinformationssystems in der Mittelkonsole (zentrales Informationsdisplay). Aktuell ist eine Auflösung dieser strikten Trennung zu beobachten. Beispielsweise werden im Kombiinstrument Teilumfänge der Infotainmentinhalte abgerufen und bedient. Um dem Fahrer einen sicheren Umgang mit den zunehmenden Infotainmentinhalten zu ermöglichen, die Komplexität des Fahrerinteraktionsraumes zu reduzieren und den Kundennutzen zu steigern, betrachtet die vorliegende Arbeit die derzeit isolierten Displays ganzheitlich und lotet die Grenzen der momentan strikten Informationsverteilung neu aus. Es werden Grundlagen für die verkehrsgerechte Bedienung und Darstellung verteilter Informationen abhängig von deren Anzeigefläche gelegt, Konzepte zur nutzerinitiierten Individualisierung entwickelt und das Zusammenspiel von unterschiedlichen Anzeigeflächen evaluiert. Die in dieser Arbeit durchgeführten Studien zeigen, dass der räumlich verteilte Fahrerinteraktionsraum die Bedienung des Fahrerinformationssystems für den Nutzer sicherer und attraktiver gestaltet.

Dynamic imaging series acquired in medical and biological research are often analyzed with the help of compartment models. Compartment models provide a parametric, nonlinear function of interpretable, kinetic parameters describing how some concentration of interest evolves over time. Aiming to estimate the kinetic parameters, this leads to a nonlinear regression problem. In many applications, the number of compartments needed in the model is not known from biological considerations but should be inferred from the data along with the kinetic parameters. As data from medical and biological experiments are often available in the form of images, the spatial data structure of the images has to be taken into account. This thesis addresses the problem of parameter estimation and model selection in compartment models. Besides a penalized maximum likelihood based approach, several Bayesian approaches-including a hierarchical model with Gaussian Markov random field priors and a model state approach with flexible model dimension-are proposed and evaluated to accomplish this task. Existing methods are extended for parameter estimation and model selection in more complex compartment models. However, in nonlinear regression and, in particular, for more complex compartment models, redundancy issues may arise. This thesis analyzes difficulties arising due to redundancy issues and proposes several approaches to alleviate those redundancy issues by regularizing the parameter space. The potential of the proposed estimation and model selection approaches is evaluated in simulation studies as well as for two in vivo imaging applications: a dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) study on breast cancer and a study on the binding behavior of molecules in living cell nuclei observed in a fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) experiment.

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