Statistical association tests of quantitative traits have been widely used in the past decade, to locate loci associated with a disease trait. For instance, Genome Wide Association Studies (GWAS) have led to tremendous success in finding susceptible genes or associated loci. However, most of the past studies were based on unrelated samples focusing on quantitative or qualitative traits. The analysis of polychotomous traits in family samples is very challenging. This dissertation describes three projects related to methods to conduct association tests beyond continuous traits, such as multinomial traits, bivariate traits, and tests involving haplotypes. The first project focuses on developing a statistical approach to test the association between common or low-frequency variants with a multinomial trait in family samples. It is an important issue because there is no computer efficient software available for this type of question. We employ Laplace approximation in conjunction with an efficient grid-search strategy to obtain an approximate maximum log-likelihood function and the Maximum Likelihood Estimate (MLE) of the variance component. We also successfully incorporate the kinship matrix to adjust for the familial correlation, based on a regression framework. Extensive simulation studies are performed to evaluate the type-I error rate and power in scenarios with causal variant with different Minor Allele Frequency (MAF). In the second project, we propose an approach to test the association between a genetic variant and a bivariate trait arising from a combination of a quantitative and a binary trait in family samples, based on Extended Generalized Estimating Equations (EGEE). Multiple phenotype-genotype association tests are often reduced to univariate tests, decreasing efficiency and power. Our approach is shown to be much more powerful and efficient than univariate association tests adjusted for multiple testing. The third project involves the development of a general framework for meta-analysis of haplotype association tests, applicable to both unrelated and family samples. Although meta-analysis has been widely used in single-variant and gene-based tests, there are few existing methods to meta-analyze haplotype association tests. A predominant advantage of our novel approach is that it accommodates cohort-specific haplotypes as well as haplotypes common to all cohorts. The cohort participants may be either related or unrelated. Our approach consists of two stages: in the first stage, each cohort performs a haplotype association test, reports the estimates of effect size, variance, haplotypes, and their frequency. In the second stage, a generalized least square method is applied to combine the results of all the cohorts into one vector of meta-analysis coefficients. Our approach is shown to have the correct type-I error rate in scenarios with different between and within cohort variation. We also present an application to exome-chip data from a large consortium. Through the three projects, we are able to tackle the problem of conducting association tests for non-continuous traits in family samples. All the approaches achieve the correct type-I error rate and are computationally efficient. We hope these approaches will not only facilitate analyses of categorical traits in family samples, but will also provide a basis for future methodological development of statistical approaches for non-continuous traits.

Bien que souvent assez consommatrice en temps de calcul, la méthode Monte Carlo est l'algorithme de calcul qui modélise au plus près la physique liée aux processus de dépôts d'énergie. L'idée est d'utiliser les calculs Monte Carlo dans le traitement quotidien du cancer par rayonnement pour rivaliser avec les systèmes de planification de traitement (TPS) existants dans le but de délivrer une dose absorbée à la tumeur pour des traitements spécifiques. Pour atteindre cet objectif, deux points ont été particulièrement étudiés au cours de cette thèse : la validation de la plate-forme de simulation GATE pour des applications en dosimétrie utilisant des électrons, une étude particulière est faite concernant les traitements de curiethérapie oculaire utilisant des applicateurs ophtalmiques de 106Ru/106Rh, et le déploiement des simulations GATE dans un environnement de grille pour réduire les temps de calcul très élevés de ces simulations.<br />Des points kernels de dose d'électrons mono-énergétiques et poly-énergétiques ont été simulés en utilisant la plate-forme GATE et comparés à d'autres codes Monte Carlo. Trois versions des packages de librairies ont été utilisées pour les comparaisons (5.2, 6.2 et 7.0). Les résultats montrent que l'implémentation de la diffusion multiple est responsable des différences observées entre les codes. Les simulations de traitements de curiethérapie oculaire comparées avec d'autres Monte Carlo et des mesures montrent un bon accord. La transcription des unités Hounsfield, à partir des données scanner sur l'anatomie du patient, en paramètres tissulaires est l'autre étude présentée pour une utilisation prochaine de GATE sur des images voxélisées pour la dosimétrie personnalisée. Les infrastructures des projets DataGrid puis d'EGEE ont été utilisées pour déployer les simulations GATE afin de réduire leur temps de calcul dans le but de les utiliser en routine clinique.<br />La méthode utilisée pour paralléliser les simulations GATE est la division du générateur de nombres aléatoires (RNG) en séquences indépendantes. Des tests de temps de calcul réalisés sur des bancs tests de grille montrent qu'un gain significatif est obtenu. Les fonctionnalités pour diviser, lancer et contrôler les simulations GATE sur une infrastructure de grille ont été implémentées sur le portail web GENIUS. Un premier prototype de ce portail est accessible à partir d'un centre hospitalier pour l'utilisation de la précision des algorithmes Monte Carlo de manière transparente et sécurisée pour des traitements de cancer de l'œil.

Les traitements de radiothérapie nécessitent la délivrance d'une dose précise au niveau de la tumeur et une bonne connaissance de la dose dans les zones avoisinantes. Ce calcul, habituellement réalisé par les TPS, exige des outils précis et rapides. La plate-forme de simulation Monte-Carlo GATE, basée sur le code GEANT4, offre un outil performant pour les applications de la médecine nucléaire mais aussi des fonctionnalités permettant de faire des calculs dosimétriques de façon fiable et rapide. Dans cette thèse, deux études ont été menées en parallèle: la validation de la plate-forme GATE pour la modélisation de sources d'électrons et de photons de basse énergie et l'exploitation optimisée des infrastructures de grille informatique pour réduire les temps de calculs des simulations. GATE a été validé pour le calcul de points kernels de dose d'électrons mono-énergétiques et comparé avec les résultats d'autres études Monte-Carlo. Une étude détaillée a été faite sur la gestion du dépôt d'énergie au cours du transport des électrons dans GEANT4. Nous nous sommes intéressés aussi à la validation de GATE concernant le dépôt de dose de photons de très basse énergie ( < 35 keV). Pour cela, trois modèles de sources radioactives utilisés en curiethérapie et contenant de l'iode 125 (modèle 2301 de Best Medical International ; Symmetra de UroMed/Bebig et 6711 d'Amersham) ont été simulés. Plusieurs caractéristiques dosimétriques ont été étudiées selon les recommandations du groupe de travail N°43 de l'AAPM (American Association of Physicists in Medecine). Les résultats obtenus montrent une bonne concordance entre GATE et les études prises comme référence et recommandées par l'AAPM. L'utilisation de simulations Monte-Carlo dans les applications médicales pour une meilleure définition de la dose déposée dans un volume tumoral, nécessite des temps de calculs longs. Afin de réduire ces temps, nous avons exploité l'infrastructure de la grille EGEE sur laquelle nos simulations sont distribuées en utilisant des techniques novatrices pour la prise en compte de l'état de la grille de calcul. Les temps nécessaires pour la simulation d'une radiothérapie utilisant des électrons ont été réduits jusqu'à un facteur 30. Une plate-forme web basée sur le portail GENIUS a été développée pour rendre accessible de façon simple toutes les modalités de soumission et de gestion des simulations ainsi que la gestion de données médicales (informations sur les patients, images CT, IRM...) sur les ressources de la grille. L'objectif final visé est de faire de GATE un outil fiable et utilisé en clinique pour des planifications de traitements de radiothérapie avec des temps de calculs acceptables (pas plus de 12 heures de calcul).