Lactobacillus is a diverse genus of lactic acid bacteria with many strains that have been used for food fermentation. Given their historic use in foods and the ability of some strains to reduce nitrate, these bacteria are perfect candidates as a promising probiotic for treating metabolic disease. Herein, a nitrate reductase active lactobacillus was isolated from a library of candidate bacteria and an assay was developed to quantify its enzymatic activity. Moreover, a study was conducted to assess the strain's nitrate reductase activity in vivo following induced hypertension using NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) in an animal study. The results indicated that the probiotics did not result in attenuation of hypertension; however, the isolated strain, L. fermentum NCIMB 72023, may potentially reduce systemic nitrate to nitrite. Furthermore, safety validation was performed on Lactobacillus fermentum NCIMB 702342. Species-level identity was achieved through metabolic and genetic techniques and confirmed that the strain was a Lactobacillus fermentum. Although L. fermentum NCIMB 702342 was found to be resistant to clindamycin, the strain was susceptible to 7 other antibiotics. Furthermore, formation of metabolic by-products and antimicrobial agents were not observed. In summary, L. fermentum NCIMB 702342 was isolated from a library of candidate strains for its nitrate reductase activity, an assay was developed to quantify it enzymatic rate, an in vivo strain efficacy trial was conducted, and preliminary in vitro safety were assessed. Keywords: Lactobacillus fermentum, bacterial screening, nitrate reductase, safety validation / Lactobacillus est un genre diversifié de bactéries d'acide lactiques avec de nombreuses souches qui sont utilisées pour la fermentation des aliments. Compte tenu de leur utilisation historique dans les aliments et la capacité de certaines souches de réduire les nitrates, ces bactéries sont des candidats parfaits pour leur utilisation comme probiotiques. Ici, un lactobacille exprimant une réductase du nitrate a été isolé à partir d'une bibliothèque de candidats bactériens et une méthode a été développé pour quantifier son niveau d'activité enzymatique. Une étude animal a été faite pour déterminer les effets in vivo des bactéries exprimant l'enzyme de réduction du nitrate dans un modèle d'hypertension induit par le L-NAME ( NG- nitro-L-arginine methyl ester). Les résultats indiquent que la souche sélectionnée ne réduit pas l'hypertension bien qu'elle puisse possiblement réduire le nitrate sanguin en nitrite. En outre, la sécurité alimentaire du Lactobacillus fermentum NCIMB 702342 a été validée. L'identité au niveau de l'espèce a été obtenue par des techniques génétiques et métaboliques et a confirmé que la souche était un Lactobacillus fermentum. Bien que L. fermentum NCIMB 702342 a été démontré résistant à la clindamycine, la souche était sensible à 7 autres antibiotiques. De plus, la formation de métabolites et d'agents antimicrobiens n'a pas été observée.En résumé, L. fermentum NCIMB 702342 a été isolé à partir d'une bibliothèque de souches candidates pour son activité de réduction du nitrate, une méthode d'analyse a été développé pour quantifier l'activité enzymatique, une évaluation in vivo de sa capacité à réduire l'hypertension a été faite et la sécurité alimentaire préliminaire a été évaluée. Mots-clés: Lactobacillus fermentum, le dépistage des bactéries, réduction du nitrate, validation de la sécurité

The enzyme-linked immunosorbent assay or ELISA is the golden standard for immunosassays. The main ELISA format is the sandwich assay which uses a capture antibody and a detection antibody to measure the concentration of low proteins in various samples including plasma and serum. Despite the precise and accurate measurements that it may provide, ELISAs are only used to detect levels of a single protein. Multiplex sandwich immunoassays have been developed in order to measure multiple proteins within complex samples. However, MSAs require the addition of mixtures of detection antibodies, which can interact with other antibodies and proteins bound in the assay, and may give rise to significant cross-reactivity for larger arrays.The antibody colocalization microarray (ACM) has been introduced as a novel technology to multiplexing without the vulnerability to cross-reactivity among reagents that is introduced by mixing. This is achieved by the physical and precise colocalization of capture and detection antibodies to the same 2-dimensional coordinate. After the capture spotting round, the chip is removed for sample incubation and returned to the arrayer for aligned detection spotting. Here, we describe the optimization of the ACM in the course of improving the experimental protocol and reproducibility. Throughout this thesis, i) we describe the experimental procedure of the ACM, optimization of key experimental parameters to improve signal quality, and recap the importance of using an optimized experimental procedure as opposed to the older protocol. In addition, we evaluate numerous spotting buffers for capture antibody spotting, ii) we discuss various techniques that were tested for the storage of capture antibody spotted nitrocellulose-glass slides in combination with different spotting buffers that were used to mix capture antibodies prior to storage, and lastly, iii) numerous sources of intra-assay and inter-assay variability within the platform was calculated and statistically analyzed. The accuracy of detection for immunoassays is highly dependent on the quality of calibration curves while low limits of detection and high signal quality are important parameters that define the performance level of these platforms. The results demonstrate the effectiveness of the platform for sensitive measurements of analytes at low concentrations in complex samples. Through optimization, spotting autonomy was increased by more than three-fold, and LODs were improved for all 8 tested pairs, by as much as a factor of eight for IL-1Beta. Intra-assay precision for pins, blocks and slides were under 15%, while reproducibility of results among different days were ranging from 13-26%. We also identified suitable buffers for two week storage at – 80 °C. By improving reproducibility through storage, optimizing and limiting the possible sources of variability, our goal is to continually achieve better signal quality and lower the limit of detection. / L'essai immunoenzymatique de type ELISA est la technique de pointe actuelle pour détecter les protéines peu abondantes qui circulent dans le plasma et les antibiotiques et pour en mesurer la concentration. Bien que l'analyse ELISA fournisse des mesures précises, elle détecte une seule protéine à la fois. Le dosage sandwich multiplex a été développé pour mesurer plusieurs protéines dans un échantillon complexe. L'ACM (Antibody Colocalization Microarray) est une nouvelle méthode de multiplexage qui élimine les risques de réactivité croisée des réactifs provoqués par le mélange. Elle repose sur la colocalisation physique précise d'anticorps de capture et d'anticorps de détection aux mêmes coordonnées bidimensionnelles. Une fois l'impression des anticorps de capture effectuée, la puce est retirée de l'échantillon d'incubation et retournée à l'imprimante de biopuces pour l'impression alignée des anticorps de détection. La présente thèse décrit l'optimisation de l'ACM pour améliorer le protocole expérimental et la reproductibilité : i) Elle présente d'abord la procédure expérimentale de l'ACM et l'optimisation des paramètres expérimentaux clés visant l'amélioration de la qualité du signal, et résume l'importance de privilégier une procédure expérimentale optimale à des protocoles plus anciens. Elle présente également une évaluation de diverses substances tampons utilisées pour l'impression d'anticorps de capture et d'anticorps de détection. ii) Elle décrit ensuite diverses techniques évaluées pour le stockage des anticorps de capture imprimés sur plaques en verre de nitrocellulose et présente diverses substances tampons utilisées pour l'impression de mélanges d'anticorps de capture avant leur stockage. iii) En dernier lieu, la présente thèse expose l'analyse statistique et les calculs relatifs aux diverses sources de variabilité intra et inter dosage de la plateforme. La précision de détection des immunoessais dépend en grande partie de la qualité des courbes d'étalonnage alors que les faibles limites de détection et la bonne qualité du signal constituent les paramètres importants qui déterminent le rendement de cette plateforme. Les résultats ont démontré l'efficacité de la plateforme pour la mesure d'analytes de faible concentration dans un échantillon complexe. En améliorant la reproductivité par stockage, par optimisation et par limitation des sources possibles de variabilité, nous ciblons une amélioration continue du signal et une réduction des limites de détection.

In activities of daily living, standing humans frequently receive unexpected perturbations to the hand while performing a focal task. In these situations, successful performance requires controlling the arm posture and maintaining balance. The objective of the thesis was two-fold: first, to characterize the onset latencies of the initial postural response in healthy individuals to unexpected hand perturbations in posterior-anterior direction; second, to investigate what sensory information evoked the activations of the distal leg muscles shortly after the perturbation. To achieve the first objective, I recorded electromyographic and kinetic postural responses of nine standing subjects while a joystick-type robot applied randomized perturbations to their hands. An algorithm was developed and tested to detect the onset latencies of these signals. The results showed that biceps brachii and the left and right medial gastrocnemius muscles had onset latencies of 79±26 ms, 93±21 ms, and 91±29 ms, respectively, which were not significantly different from each other. The onset latencies of the ankle torque, shear force, and vertical force were 143±18 ms, 148±14 ms, and 139±18 ms, respectively for the left foot. The onset latencies for the corresponding kinetic data from the right foot were 144±29 ms, 148±17 ms, and 140±24 ms, respectively. With respect to the second objective, I hypothesized that local stretch reflex was involved in triggering a response in medial gastrocnemius at such latencies after the postural perturbation. The latency comparison analyses, however, showed that the activation onsets of this muscle consistently preceded the ankle perturbation onsets, and, therefore, local stretch reflex did not elicit the initial muscle activation, i.e. the hypothesis was refuted. / Dans les activités de la vie quotidienne où la personne est debout et réalise une tâche centrale, sa main est régulièrement perturbée de manière imprévue. Dans ces situations, la réussite de la tâche nécessite de contrôler la position du bras et de maintenir son équilibre. Cette thèse a deux objectifs : le premier est de caractériser la latence de la réaction posturale initiale à des perturbations imprévues de la main dans la direction postérieure-antérieure chez des individus sains; le second est d'investiguer les informations sensorielles susceptibles d'activer les muscles distaux peu de temps après la perturbation. J'ai mesuré la cinétique et l'électromyogramme des réactions posturales chez neuf sujets debout tandis qu'un robot de type joystick appliquait des perturbations aléatoires à une main. Un algorithme a été développé et validé afin de détecter les latences de ces signaux. Les résultats montrent que le biceps brachial et les gastrocnémiens médiaux gauche et droit ont eu des temps de latence respectivement de 79±26 ms, 93±21 ms et 91±29 ms, lesquels ne sont pas significativement différents entre eux. Les temps de latence pour le moment, la force de cisaillement et la force verticale appliqués sur la cheville étaient respectivement de 143±18 ms, 148±14 ms et 139±18 ms pour le pied gauche, et de 144±29 ms, 148±17 ms et 140±24 ms pour le pied droit. J'ai testé l'hypothèse que le réflexe local d'extension était impliqué dans l'activation réactionnelle du gastrocnémien aux latences mesurées. L'analyse montre cependant que l'activation de ce muscle débutait avant la perturbation de la cheville, et par conséquent que le réflexe d'extension n'a pas provoqué l'activation du muscle. L'hypothèse est donc réfutée.

Repetitive Transcranial magnetic stimulation (rTMS) has been used to treat neurological diseases as well as to understand brain-behavior relationship. However, the underlying effects of rTMS at the neuronal level have not been studied extensively enough to corroborate the findings from behavioral TMS experiments in humans. We have recorded spikes and local field potential from visual cortical area 18 of anesthetized and paralyzed cats using 10x10 multi-electrode array before and after the application of rTMS. Using 4Hz and 20Hz rTMS, we have found evidence that at the neuronal level, both the low and high frequency TMS causes suppression of evoked activity with statistical significance. We also used orientation tuning curves of multiple cortical sites as a behavioral analogue to test the state-dependent effects of rTMS. Both the conditioned and the non-conditioned TMS caused suppression of tuning behavior of the neurons. Activated cortical state was achieved by conditioning rTMS pulses with visual stimulus. We have observed that the change caused by rTMS in the tuning behavior of the neurons was in the same direction whether or not the cortex was at an activated state when TMS was applied. Although, there was a trend of difference between the levels of suppression and between the changes in tuning properties, this difference was not statistically significant in all the paradigms tested in this study. / La stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) a été utilisée pour traiter les maladies neurologiques ainsi que pour comprendre la relation entre le cerveau et le comportement. Toutefois, les effets sous-jacents de la SMTr au niveau neuronal n'ont pas été suffisamment étudiés pour corroborer les résultats d'expériences comportementales SMT chez les humains. Nous avons enregistré les spikes et les potentiels de champs locaux de l'aire corticale visuelle 18 de chats anesthésiés et paralysés, à l'aide d'une multi-électrode 10x10 avant et après l'application de la SMTr. En utilisant les SMTr de 4Hz et de 20Hz, nous avons prouvé qu'au niveau neuronal à la fois les SMT basse et haute fréquences provoquent la suppression significative de l'activité évoquée. Nous avons également utilisé les courbes de sélectivité à l'orientation de multiples aires corticales comme un reflet du comportement afin de tester si les effets de la SMTr étaient dépendants de l'état d'activation du cerveau. Les SMT-conditionnée et non-conditionnée ont toutes les deux causé la suppression des courbes de sélectivité des neurones. Un état cortical activé a été obtenu par des impulsions de SMTr conditionnée avec un stimulus visuel. Nous avons observé que le changement provoqué par la SMTr sur la sélectivité des neurones allait dans la même direction que le cortex soit ou non dans un état activé lorsque la SMT est appliquée. Bien qu'il y ait une tendance à une différence entre les niveaux de suppression et entre les changements dans les propriétés de sélectivité, cette différence n'était statistiquement significative dans aucun des paradigmes testés dans cette étude.

High Frequency Oscillations (HFOs; 80-500Hz) are spontaneous short-duration small-amplitude EEG patterns that are emerging as a biomarker of tissue capable of generating epileptic seizures. In order to propel the clinical utilization and systematic study of HFOs, it is important to develop robust automatic detectors and to provide a framework to ensure stability in their identification; this is the first goal of this thesis. Although HFOs have mostly been studied with intracranial electrodes, they have also been recorded on the scalp. A fundamental question is to understand how is it possible to see these small events on the scalp given the powerful skull attenuation; this is the second goal of this thesis. The first goal is addressed by designing a procedure to systematize the study of HFOs and by developing an automatic detector. A procedure that allows to control for consistency among readers and to evaluate if a selected interval provides stable information, for automatic and visual identification of HFOs, is first presented. This procedure is now routinely used when identifying interictal HFOs. This study is the first to evaluate the minimum duration needed to obtain consistent information when marking the EEG and showed that analyzing 5min of interictal EEG provided the same information as longer intervals. The approach is applicable to any type of EEG event.An automatic detector of HFOs is then described, which takes an original approach in first detecting baseline segments free of oscillatory activity and then using a statistical threshold obtained from these local baselines to detect HFOs. The detector performs better than other detectors, in particular in active channels and in channels without clear baseline. A comparison of existing detectors on the same dataset is presented to analyze their performance, to show that optimizing on a particular type of data improves performance in any detector, and to emphasize the issues involved in validation. The second goal of this thesis is the study of the spatial distribution of cortical activity at the time of scalp HFOs. As HFOs are produced by small brain regions, and since the EEG is greatly attenuated before reaching the scalp, HFOs are mostly recorded with intracranial electrodes. Surprisingly, HFOs have been recently observed also on the scalp EEG. Using simultaneous scalp and intracranial recordings, we showed that even though the generators of HFOs have small spatial extent, they can be observed on the scalp with small amplitude and focal extent. We showed that these small extent events are undersampled on the scalp with the density of standard electrode systems, and on cortical grids with the standard inter-electrode spacing of 1cm. A dense distribution of scalp electrodes seems necessary to fully spatially sample HFOs on the scalp. This opens the possibility of systematically studying HFOs non-invasively. By developing methods for the detection and analysis of HFOs, we expect to improve the systematic study of intracranial and scalp HFOs, moving towards their clinical application as a biomarker of epileptogenic tissue. / Les oscillations de haute fréquence (OHF; 80-500 Hz) constituent des évènements EEG spontanés de courte durée et de faible amplitude qui émergent en tant que biomarqueur du tissu pouvant générer les crises épileptiques. Afin de promouvoir l'utilisation clinique et l'étude systématique des OHF, il est important de développer des détecteurs automatiques fiables et de fournir un cadre visant à garantir la stabilité de leurs résultats. Il s'agit là du premier objectif de la présente thèse. Les OHF ont principalement été étudiées à partir d'électrodes intracrâniennes, mais elles ont également été enregistrées à l'aide d'électrodes placées sur le cuir chevelu. Il convient alors de comprendre comment l'on peut observer ces évènements de faible envergure du fait de l'atténuation importante du crâne, ce qui constitue le second objectif de cette thèse. Pour répondre au premier objectif, nous avons conçu une procédure visant à systématiser l'étude des OHF et avons élaboré un détecteur automatique. Ainsi, nous présentons d'abord une procédure permettant d'assurer l'uniformité entre les lecteurs et d'évaluer si un intervalle choisi offre des renseignements stables pour un repérage visuel et automatique des OHF. À l'heure actuelle, cette procédure est communément utilisée quand les OHF interictales sont repérées. Cette étude est la première à évaluer la durée minimale nécessaire à l'obtention de renseignements cohérents pour le marquage des EEG et elle a démontré que l'analyse de 5 minutes d'EEG interictal offre la même information que des intervalles de plus longue durée. Cette approche est applicable à tout type d'évènements EEG. Nous avons ensuite décrit un détecteur automatique d'OHF, qui suit une approche originale en détectant d'abord des segments de base dénués d'activités oscillatoires avant d'utiliser un seuil statistique obtenu à partir de ces valeurs de base locales pour déterminer les OHF. Ce détecteur est plus efficace que d'autres détecteurs, notamment pour les canaux actifs et les canaux sans valeur de base claire. Une comparaison entre les détecteurs existants pour le même ensemble de données est présentée afin d'analyser leur performance respective, de démontrer que l'optimisation d'un certain type de données améliore l'efficacité de tous les détecteurs et de mettre en évidence les problèmes en jeu dans la validation. Le second objectif de la présente thèse est d'étudier la distribution spatiale de l'activité corticale au moment des OHF enregistrées sur le cuir chevelu. Dans la mesure où les OHF sont produites par de petites régions cérébrales et que l'EEG est fortement atténué avant d'arriver au cuir chevelu, les OHF sont surtout enregistrées à l'aide d'électrodes intracrâniennes. Il est étonnant que dernièrement, des OHF aient également été observées sur des EEG enregistrés sur le cuir chevelu. En se basant sur les enregistrements simultanés sur le cuir chevelu et intracrâniens, nous avons démontré que, même si les régions génératrices d'OHF sont faiblement étendues sur le plan spatial, les OHF peuvent être observées à l'aide d'électrodes placées sur le cuir chevelu avec une faible amplitude et une étendue focale. Nous avons établi que ces évènements de faible étendue sont sous-échantillonnés sur le cuir chevelu avec la densité des systèmes standards d'électrodes et sur les grilles corticales avec l'espacement standard de 1 cm entre les électrodes. Il semble nécessaire d'avoir une répartition dense des électrodes sur le cuir chevelu afin de représenter spatialement de façon exhaustive les OHF enregistrées sur le cuir chevelu. Cela ouvrirait la voie à une étude systématique non invasive des OHF. Avec l'élaboration de méthodes de détection et d'analyse des OHF, nous souhaitons améliorer l'étude systématique des OHF intracrâniennes et du cuir chevelu, dans l'optique d'une application clinique en tant que biomarqueur du tissu épileptogène.

Soft-tissue sarcoma (STS) of the extremities forms a relatively uncommon yet aggressive group of neoplasms with high metastatic risk of the disease. The vast majority of STS metastases occur in the lungs. Due to the general poor prognosis of patients diagnosed with STS lung metastases, there is a clinical need to identify relevant prognostic factors as early as possible in the course of staging and treatment management. Recent evidence suggests that positron emission tomography (PET) using fluorodeoxyglucose (FDG) and magnetic resonance (MR) imaging texture features have the potential to predict the outcome of tumours through the assessment of their microenvironment heterogeneity characteristics. The goal of this work is therefore to investigate FDG-PET and MR texture features as potential early predictors of lung metastasis risk in STS cancer of the extremities.In this study, a dataset of 35 patients with histologically proven STS of the extremities was retrospectively analyzed. All patients received pre-treatment FDG-PET and MR scans. MR imaging data comprised of T1-weighted, T2 fat-saturation (T2FS) and short tau inversion recovery (STIR) sequences. The median follow-up period was 29 months (range: 4 to 85 months). Thirteen patients from the dataset developed lung metastases. Six texture features from the gray-level co-occurrence matrix (GLCM) were extracted from the FDG-PET, MR and fused FDG-PET/MR scans. In addition, the maximum standard uptake value (SUVmax) of the tumours was included in the feature set. The fusion of FDG-PET and MR scans was carried out using the discrete wavelet transform (DWT) and a band-pass frequencies enhancement technique. Statistical analysis was performed using Spearman's correlation (rho), and multivariable modeling using logistic regression. The prediction performance of the different multivariable models was assessed using bootstrap resampling by calculating the area under the receiver-operating characteristics curve (AUC) and Matthews' correlation coefficient (MCC). The highest univariate prediction of lung metastases was attributed to the SUVmax metric (rho=0.6382, p<0.0001). Most texture features extracted from fused scans had higher Spearman's correlation with lung metastases than those extracted from separate scans. On separate scans, FDG-PET texture features were generally dominant over MR texture features. The highest multivariable prediction of lung metastases was found using fused scans and the following 4-parameters model: 0.94*SUVmax − 0.401*PET-T2FS/STIR--Variance − 6.7*PET-T1--Contrast − 165*PET-T1--Homogeneity + 140. This model reached rho=0.8255, p<0.0001 on the entire dataset and AUC=0.956±0.002, MCC=0.829±0.002 in bootstrap testing sets. Overall, this work indicates the strong potential of FDG-PET and MR texture features for the prediction of lung metastases in STS cancer of the extremities. Substantial prediction improvements were found using texture features from fused scans and multivariable modeling strategies compared to texture features extracted from separate scans and univariate analysis. Potentially, this could improve patient outcomes by allowing better personalization of treatments and the application of pre-emptive strategies to mitigate disease spread. / Les sarcomes des tissus mous (STM) provenant des extrémités forment un groupe relativement rare de néoplasme avec un risque métastatique élevé. La grande majorité des métastases provenant des STM ont lieu dans les poumons, et le pronostique résultant est généralement faible. En ce sens, il est important d'identifier autant de facteurs pronostiques pertinents que possible au moment du diagnostique et de la gestion du traitement. Certains travaux récents ont permis de démontrer que les caractéristiques texturales d'images provenant de la tomographie par émission de positrons (TEP) utilisant le fluorodéoxyglucose (FDG) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont le potentiel de prédire l'évolution tumorale grâce à l'évaluation des propriétés d'hétérogénéité biologique des tumeurs. Donc, le but de ce travail est d'évaluer le potentiel des caractéristiques texturales d'images FDG-TEP et IRM en tant que prédicteur du risque de métastases aux poumons pour le cancer des STM provenant des extrémités. Dans cette étude, une cohorte de 35 patients diagnostiqués avec des STM aux extrémités a été rétrospectivement analysée. Tous les patients ont reçu un scan FDG-TEP et un scan IRM avant leur traitement. Les séquences IRM qui ont été utilisés dans l'analyse sont: T1, T2 par saturation des gras (T2FS) et STIR. Les patients ont été suivis sur une période médiane de 29 mois (intervalle: 4 à 85 mois). Treize patients de la cohorte ont développé des métastases aux poumons. Six caractéristiques texturales d'images provenant de la matrice de co-occurrence des niveaux de gris (GLCM) ont été extraites des scans FDG-PET, IRM et FDG-PET/IRM fusionnés. De plus, la valeur maximale de consommation standard des tumeurs (SUVmax) a été incluse dans l'analyse. La fusion des scans a été effectuée grâce à la transformée d'ondelettes discrètes et grâce à une technique de renforcement des fréquences passe-bandes. L'analyse statistique a été effectuée en utilisant la corrélation de Spearman (rho), et l'analyse multivariable en utilisant la régression logistique. Les performances de prédiction des différents modèles multivariables ont été évaluées en calculant 2 métriques à partir de la technique de ré-échantillonnage « bootstrap »: L'aire sous la courbe de fonctionnement (AUC) et le coefficient de corrélation de Matthews (MCC). La plus haute prédiction univariée est attribuée à SUVmax (rho=0.6382, p<0.0001). La plupart des caractéristiques texturales extraites des scans fusionnés possèdent des coefficients de corrélation Spearman plus haut que celles extraites des scans séparés. Dans le cas des scans séparés, les caractéristiques texturales provenant de FDG-TEP sont généralement dominantes par rapport à celles provenant des scans IRM. La plus haute prédiction multivariable est provenue des scans fusionnés avec le model suivant: 0.94*SUVmax − 0.401*PET-T2FS/STIR--Variance − 6.7*PET-T1--Contrast − 165*PET-T1--Homogeneity + 140. Ce model a atteint des résultats de rho=0.8255, p<0.0001 sur l'ensemble des patients et AUC=0.956±0.002, MCC=0.829±0.002 sur les ensembles de tests « bootstrap ». De façon générale, cette étude indique le fort potentiel des caractéristiques texturales provenant des images FDG-TEP et IRM pour prédire les métastases aux poumons dans le cas des patients atteints des STM aux extrémités. Une amélioration substantielle des prédictions a pu être obtenue en utilisant les caractéristiques texturales des scans fusionnés et des stratégies d'analyse multivariable comparativement aux caractéristiques texturales des scans séparés et à l'analyse univariée. Potentiellement, cela pourrait mener à l'application de stratégies préventives pour atténuer la propagation du cancer des STM et à l'application de traitements mieux adaptés aux besoins des patients.

Cardiovascular pathologies specifically valvular heart diseases remain the biggest cause of deaths worldwide with a mortality rate of 4% in industrialized countries and up to 42% in developing countries. Aortic valve and coronary arteries have in particular been the focus of many studies during the recent years. This is due to the prevalence of pathologies in these regions and the subsequent critical consequences. In certain pathological conditions such as aortic sclerosis, the micro-structure of the aortic root and the aortic valve leaflets are altered in response to stress resulting in changes in tissue thickness, stiffness or both. Such pathologies are thought to affect coronary blood flow which could be life threatening. Numerical studies have greatly assisted in understanding the biomechanics of the aortic valve, its function as well as the impact of pathologies on cardiac tissue mechanics and local hemodynamic. The interaction between the blood and the cardiac tissue is critical in properly studying the response of the system to its physiological conditions. However, due to the inherent complexity of fluid-structure interaction modeling of aortic leaflets, there is a clear lack of a global representation of the aortic valve region which would aid in understanding the overall behaviour of this structure in pathological conditions. Recently, there have been clinical investigations that have observed simultaneous structural and hemodynamic variations in the aortic valve and coronary arteries due to regional pathologies. The main objective of this work is to elucidate this observed and yet unexplained phenomenon where, a regional pathology could lead to global variations in the structure and hemodynamic of the aortic valve region as well as in the coronary arteries. Therefore this thesis concentrates on three aspects: physiological heart valve modeling, investigating coronary hemodynamic variables in presence of valvular pathologies, and the possible impact of coronary stenosis on valvular dynamics. This model can aid in explaining the underlying behaviour that leads to the observed inter-relation between the aortic valve and coronary flow. Moreover, within the clinical practice our model has the potential to serve as a possible diagnostic tool; as the cardiac surgeons and interventional cardiologists can benefit from the additional input provided by this model for choosing the time of surgical intervention in the diseased aortic valve region. / Les pathologies cardiovasculaires, en particulier les maladies des valves cardiaques, restent toujours les causes prédominantes de mortalité, à un taux de 4% dans les pays développés et à 42% dans les pays en développement. La valve aortique et les artères coronariennes sont l'emphase de nombreux articles récents. Cela est surtout attribuable à l'occurrence élevée de ses maladies dans ces régions et les conséquences critiques qui suivent. Avec certaines pathologies cardiovasculaires, comme la sclérose aortique, les microstructures de la racine et des feuillets aortiques peuvent être modifié avec des contraintes résultantes des changements de l'épaisseur ou de l'élasticité du tissu, ou des deux. Ces pathologies sont reliées à l'altération du débit sanguin, ce qui peut être mortel.Des études numériques ont assisté considérablement à la compréhension des biomécaniques de la fonctionnalité et des pathologies des feuillets, leur effet sur les tissus cardiaques et l'hémodynamie locale. Par contre, ces investigations ont plutôt analysé la structure des valves que les interactions entre le sang et le tissu cardiaque. Ce facteur simple mais sophistiqué est critique pour suffisamment étudier la réponse du système face aux conditions physiologiques. Par ailleurs, à cause de la complexité inhérente de l'analyse d'interaction fluide-structure des feuillets aortiques, il y a un manque évident d'une représentation globale de la région des valves aortiques, ce qui pourrait avancer la connaissance du comportement global de cette structure sous les conditions physiologiques. L'objectif primaire de cette thèse est d'expliquer ce phénomène inconnu dans lequel une pathologie régionale conduit à des variations globales structurelles et hémodynamiques au niveau de la région aortique ainsi que sur les artères coronaires. Ces dernières ont été ajoutées dans le modèle global pour explorer la possibilité d'une interrelation entre ces structures et la valve aortique. Par conséquent, cette thèse est concernée par trois aspects en particulier : la modélisation physiologique de la valve cardiaque, l'investigation des variables hémodynamiques des coronaires par rapport aux pathologies valvulaire, et l'impact possible d'une sténose coronarienne sur la dynamique valvulaire. Ce modèle peut aider à explorer et confirmer le comportement de base de l'interaction entre la valve aortique et le débit coronarien. En plus, au point de vue de la pratique clinique, notre modèle a le potentiel d'être un outil diagnostique ; considérant que les chirurgiens cardiaques et les cardiologues interventionnels pourraient profiter des données additionnelles fournies par ce modèle pour mieux planifier le moment idéal pour l'intervention chirurgicale dans la région de la valve aortique pathologique.

To date, only engineered tissues of planar geometry, such as epidermal and dermal layer substitutes, have successfully reached the market, mainly due to their relative low complexity and simple geometry. In contrast, the mechanical and functional requirements of tubular tissues are more stringent compared to planar tissues. Tubular tissues, which are the main components of several biological systems (e.g. circulatory, urinary or respiratory), not only present an increased complexity in geometry and tissue architecture, they are also populated by mixed cell types. In addition, these are continuously exposed to cyclic mechanical stimuli, which modulate cellular responses and ultimately the functionality of the tissues. Therefore, the understanding and the ability to reproduce physiologically equivalent environments are critical to generate mechanically and biologically functional neo-tissues or tissue models. The aim of this doctoral research was to produce and characterize 3D DC-based tubular constructs as tissue models for airway tissue engineering in physiologically relevant culture conditions. The first objective was to develop DC-based constructs and evaluate, in real-time, the responses of seeded fibroblasts to PC and to culturing with the DC environment; the fabrication and characterization of mesenchymal stem cell (MSC) seeded multilayered DC-SF-DC hybrids; and to evaluate the differentiation of MSCs cultured within multilayered DC-SF-DC hybrids.The second objective was to develop and characterize cell-seeded tubular dense collagen constructs (TDCCs) with bioinspired mechanical properties.The third objective was to implement tubular dense collagen-based constructs as an airway tissue model through the evaluation of airway smooth muscle cell (ASMC) responses within TDCC under physiological mechanical stimuli, and the development of a multilayered tubular dense collagen-silk fibroin construct (TDC-SFC) that mimicked airway tract architecture in order to study MSC responses under physiological mechanical stimulation.By providing ASMCs with a physiologically equivalent niche, and through pulsatile flow stimulation, in vitro, ASMCs exhibited their native orientation, maintained their contractile phenotype and enhanced the mechanical properties of the TDCC through matrix remodelling. The ability of TDC-SFC to transfer physiological pulsatile stimulation to resident MSCs resulted in native-like cell orientation (i.e. parallel to circumferential strain), and induced MSC contractile phenotype expression.In conclusion, the tubular dense collagen-based constructs developed and implemented, in this doctoral dissertation, effectively provided an in vitro airway tissue model for potential preclinical studies to mimic physiological and pathological conditions (e.g. inflammatory and degenerative diseases) in a relevant biomechanical environment, as alternatives to simple tissue culture techniques or complex animal models. / À ce jour, seuls les tissus synthétisés de forme plane, comme les substituts dermiques et épidermiques, ont réussi à percer le marché, surtout en raison de leur complexité relativement faible et de leur géométrie simple. À l'opposé, les exigences mécaniques et fonctionnelles des tissus tubulaires imposent un plus grand nombre de contraintes que les tissus planaires. Principales composantes de plusieurs systèmes biologiques (circulatoire, urinaire ou respiratoire), les tissus tubulaires sont non seulement plus complexes sur le plan de la géométrie et de l'architecture tissulaire, mais ils sont aussi composés de cellules de différents types. De plus, ils sont continuellement exposés à des stimuli mécaniques cycliques. Voilà pourquoi il est essentiel de comprendre les milieux physiologiquement équivalents et de pouvoir les reproduire si on veut obtenir des néotissus ou des modèles tissulaires fonctionnels sur le plan mécanique et biologique.La présente recherche de doctorat visait donc à produire et à caractériser des constructions tubulaires 3D à base de CD, les tissus des voies respiratoires dans des conditions de culture physiologiquement pertinentes. Le premier objectif était de concevoir des constructions à base de CD et d'évaluer la réaction des fibroblastes ensemencés à la CP et à la culture dans un milieu à base de CD; de fabriquer et de caractériser des hybrides multicouches CD-fibroïne-CD ensemencés de cellules souches mésenchymateuses (CSM); et d'évaluer la différenciation.Le deuxième objectif de la présente recherche était de concevoir et de caractériser des constructions tubulaires faites de collagène dense (CTCD). Le troisième objectif était d'implanter des constructions tubulaires à base de CD comme modèle tissulaire des voies respiratoires par l'évaluation de la réponse des cellules musculaires lisses (CML) des voies respiratoires dans les CTCD en présence de stimuli mécaniques physiologiques.En leur fournissant une niche physiologiquement équivalente, et grâce à la stimulation de l'écoulement pulsatoire, in vitro, les CML des voies respiratoires ont pris leur orientation naturelle, maintenu leur phénotype contractile et amélioré les propriétés mécaniques de la CTCD grâce au remodelage matriciel. La capacité de la CTCD à transférer la stimulation physiologique pulsatile aux CSM résidentes a donné une orientation des cellules s'apparentant à leur orientation naturelle et induit l'expression phénotypique.En conclusion, les constructions tubulaires à base de collagène dense qui ont été développées et implantées sont parvenues à fournir in vitro un modèle tissulaire des voies respiratoires pour d'éventuelles études précliniques visant à reproduire les conditions physiologiques et pathologiques.

The aim of this Master's study was to quantify the effect of adding weight to the trunk on posture-movement adaptations in healthy young adults during repetitive arm motion-induced fatigue. Whole- body kinematic, kinetic and electromyographic (EMG) data were recorded during a repetitive pointing task (RPT) in normal conditions and with a 20% body weight extra load. The first and last minutes of the RPT were analyzed for both sessions. Results show that the RPT was effective in inducing muscular fatigue in three of the four upper limb muscles investigated. Other results of this study confirm the ability of the body system to adapt to fatigue in different postural conditions. A few different adaptations to fatigue were selected by the system in the added weight condition to contribute to the performance of the task and reach a similar time to fatigue as in normal condition. Results suggest that adaptations to fatigue in the extra weight condition could aim at ensuring postural stability by maintaining the body's center of mass stable, in addition to reducing the load of the fatigued musculature. / L'objectif de cette étude de maitrise était de quantifier les effets d'ajouter du poids sur le tronc corporel sur les adaptations de la posture et du mouvement de jeunes adultes en santé durant la fatigue induite par des mouvements répétitifs du bras. Des données cinématiques, cinétiques et électromyographiques (EMG) ont été enregistrées durant une tâche de pointage répétitif (TPR) en condition normale et avec une charge additionnelle de 20% du poids corporel. Les premières et dernières minutes de la TRP ont été analysées pour les deux séances. Les résultats démontrent que la TRP a été efficace à induire de la fatigue musculaire à trois des quatre muscles du membre supérieur. Les autres résultats de cette étude confirment la capacité du système corporel à s'adapter à la fatigue dans différentes conditions posturales. Quelques adaptations différentes à la fatigue ont été sélectionnées par le système dans la condition de charge additionnelle afin de contribuer à la performance de la tâche et d'atteindre un temps total de tâche similaire à celui en condition normale. Les résultats suggèrent que les adaptations à la fatigue et à la charge additionnelle pourraient viser à assurer la stabilité posturale en maintenant un centre de masse corporel stable tout en réduisant la charge sur les muscles fatigués.

The goal of this thesis is to explore a novel biomimetic control approach for goal-oriented reaching tasks. Specifically, it will demonstrate that a simple spinal-like regulator can exhibit complex behaviours for a variety of movement paradigms. A unique controller is designed based on interpretations of simplified reflex circuits. In addition, special attention is paid to the relationship between the central and spinal motor centers and how they affect the generation of movement commands. It has been observed during visually guided reaching tasks that tectal maps project gain related stimuli to the periphery which may aid in system modulation. By designing the controller to include sensory-integration, it is hypothesized that gain modulation can facilitate unique modes or policies for various reaching tasks. These theories are examined in several essential paradigms that include control of reaching in robots, multi-muscle regulation and coordination in humans or monkeys, as well as kinematic and dynamic variability within each system.The symmetrical reach controller will demonstrate inherent robust behaviours that contrast to earlier theories in biomimetic control, but maintain those that are reminiscent of the biology. Specifically, the research will illustrate an ability to modulate speed, vary accuracy, tune trajectory paths, and even reject external noise, without any need for pre-computations or kinematic planning. Moreover, the system shows adaptive regulation based on sensory dependent stimuli that include internally perceived state estimates, and visually perceived kinematic changes. The thesis will also illustrate how the novel biomimetic controller supports biologically relevant characteristics such as dynamic muscle co-activation and learning as they apply to the underlying system. The theoretical and experimental work presented herein has implications for the development of several rehabilitative devices in biomedical engineering and for improved autonomy in mobile robots. / Le but de cette thèse est d'explorer une nouvelle approche biomimétique de commande pour des tâches d'orientation du bras vers un but. Spécifiquement, il sera démontré qu'un simple régulateur de type moelle épinière peut présenter des comportements complexes pour une variété de paradigmes de mouvement. Un contrôleur unique est conçu se basant sur une interprétation simplifiée des circuits réflexes. En outre, une attention particulière est prêtée à la relation entre les centres moteurs des systèmes nerveux central et périphérique et comment ils affectent la production des commandes de mouvement. Pendant des tâches d'orientation visuellement guidées, il a été observé que les cartes des Colliculi projetaient des stimuli reliés au gain vers la périphérie, pouvant ainsi faciliter la modulation du système moteur. En concevant le contrôleur afin d'inclure l'intégration sensorielle, on présume que la modulation de gain peut faciliter des modes uniques pour diverses tâches d'atteinte. Ces théories sont examinées selon plusieurs paradigmes essentiels qui incluent la commande de l'atteinte chez les robots, la régulation des systèmes multi-musculaires et la coordination du bras chez l'homme ou le singe, ainsi que la variabilité cinématique et dynamique à l'intérieur de chaque mouvement. Le contrôleur symétrique démontrera que des comportements robustes sont inhérents dans la commande biomimétique, ce qui contraste avec des théories antérieures. Cependant, cette théorie demeure compatible avec les observations en biologie. Spécifiquement, la recherche illustrera la capacité de moduler la vitesse, changer l'exactitude, syntoniser des trajectoires et même rejeter le bruit externe, sans aucun pré-calcul ou planification cinématique. D'ailleurs, le système démontre une régulation adaptative basée sur les stimuli sensoriels qui incluent des estimations d'états internes perçus et des changements cinématiques visuellement perçus. La thèse illustrera également comment le contrôleur biomimétique soutient des caractéristiques biologiquement pertinentes telles que la co-activation dynamique de muscles antagonistes et l'apprentissage. Ce travail théorique et expérimental présenté ci-dessous a des implications pour le développement de plusieurs appareils de réadaptation dans le domaine technologie biomédicale ainsi que pour l'amélioration de l'autonomie chez les robots mobiles.