Com a redução progressiva dos custos de sequenciamento completo do genoma humano, os estudos populacionais tornam-se viáveis. A interpretação dos dados e integração com informações clínicas, entretanto, apresentam-se como desafios crescentes. O conhecimento sobre a variabilidade genética e sua interação com fenótipos complexos podem ser ampliados com estudos de grande porte em populações miscigenadas, em particular de sociedades com heterogeneidades sociais, culturais e históricas, ainda pouco representadas globalmente na área da genômica. Este trabalho apresenta um conjunto de estudos colaborativos que se basearam em uma amostra de natureza representativa de idosos da cidade de São Paulo (amostra SABE, aproximadamente 1400 indivíduos) e em de octogenários cognitivamente saudáveis (amostra 80+, aproximadamente 130 indivíduos). Além de questionários e testes, DNA dos participantes foi obtido e exomas sequenciados para cerca de 600 indivíduos. Esta base permitiu a construção de grupos controles para diversos estudos de associação de variantes causais ou de suscetibilidade a doenças raras como distrofia muscular de cinturas, tumores do sistema endócrino e síndrome de Noonan, entre outras, além de integrar, como referência populacional local, o sistema de análise de variantes do serviço de diagnóstico molecular do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-tronco da Universidade de São Paulo. Por ser uma amostra de idosos, além de permitir a construção de uma base eficiente para controles comparativos de doenças raras ou de início precoce, tornou-se possível a execução de projetos sobre envelhecimento cerebral através do recrutamento cerca de 580 indivíduos para ressonância magnética. Estudos com marcadores de demências, como polimorfismos do gene APOE (associado à doença de Alzheimer) indicaram que a população brasileira apresenta riscos diferenciais em relação a populações de outros países, provavelmente devido à estrutura populacional única do ponto de vista de ancestralidade genética e composição socio-econômica. Por fim, os estudos com ressonância magnética e genômica permitiram a investigação do fenótipo de lateralidade cerebral, que engloba dominâncias manual e de linguagem, que está presente de forma variável em seres humanos e está envolvida com distúrbios neuropsiquiátricos como dislexia e esquizofrenia. Foi possível detectar associação entre variantes do gene FOXP2, implicado no neurodesenvolvimento da linguagem, e endofenótipos assimétricos de tratos de substância branca envolvidos na produção da fala. O presente trabalho abre caminho para diversos novos projetos dada a escala de dados sociodemográficas, clínicos, funcionais e genômicos / Due to the progressive reduction of genome sequencing costs, population studies become feasible. Interpretation of subsequent data and integration with clinical information, however, impose a growing challenge. The knowledge about genetic variability and its interaction with complex phenotypes could be expanded with large scale admixed population studies, particularly in those samples that live in socially, culturally and historically heterogeneous communities, so far globally underrepresented in the genomics field. This thesis presents a collection of collaborative studies that were based on a population-representative sample of elderly from the city of São Paulo (SABE sample, approximately 1400 subjects) and a cognitively healthy octogenarians sample (80+ group, approximately 130 subjects). Comprehensive questionnaires and functional tests were obtained, along with DNA from all subjects and exome sequences from about 600 of them. This database allowed the assembly of control groups to several association studies with causal and susceptibility variants to rare disorders such as limb-girdle muscular dystrophy, endocrine system tumors and Noonan syndrome, among others, and, in addition, composed as a local population reference the analyses\' protocols in the molecular diagnosis service of the Human Genome and Stem-cell Research Center at the University of São Paulo. As this is an elderly sample, it was possible not only to build an efficient control group to compare with patients affected by rare or early onset disorders, but to promote projects on brain aging through recruitment of about 580 subjects to magnetic resonance imaging (MRI). Studies with markers of dementia, such as APOE gene polymorphisms (involved in Alzheimer\'s disease), suggested that the Brazilian population might present different risks compared to other countries, probably due to its unique population structure from the genetic ancestry standpoint and socioeconomic composition. As a final project, MRI and genomics studies were performed to investigate the phenotype of brain laterality, which comprises handedness and language dominance and it is variable among humans, with involvement with neuropsychiatric disorders such as dyslexia and schizophrenia. It was possible to detect an association between variants of FOXP2 gene, which is involved in neurodevelopmental processes of language, and asymmetry endophenotypes of white matter tracts that form the speech production circuitry. This effort opens several pathways to develop new projects due to the scale of sociodemographic, clinical, functional and genomic data

Com a redução progressiva dos custos de sequenciamento completo do genoma humano, os estudos populacionais tornam-se viáveis. A interpretação dos dados e integração com informações clínicas, entretanto, apresentam-se como desafios crescentes. O conhecimento sobre a variabilidade genética e sua interação com fenótipos complexos podem ser ampliados com estudos de grande porte em populações miscigenadas, em particular de sociedades com heterogeneidades sociais, culturais e históricas, ainda pouco representadas globalmente na área da genômica. Este trabalho apresenta um conjunto de estudos colaborativos que se basearam em uma amostra de natureza representativa de idosos da cidade de São Paulo (amostra SABE, aproximadamente 1400 indivíduos) e em de octogenários cognitivamente saudáveis (amostra 80+, aproximadamente 130 indivíduos). Além de questionários e testes, DNA dos participantes foi obtido e exomas sequenciados para cerca de 600 indivíduos. Esta base permitiu a construção de grupos controles para diversos estudos de associação de variantes causais ou de suscetibilidade a doenças raras como distrofia muscular de cinturas, tumores do sistema endócrino e síndrome de Noonan, entre outras, além de integrar, como referência populacional local, o sistema de análise de variantes do serviço de diagnóstico molecular do Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-tronco da Universidade de São Paulo. Por ser uma amostra de idosos, além de permitir a construção de uma base eficiente para controles comparativos de doenças raras ou de início precoce, tornou-se possível a execução de projetos sobre envelhecimento cerebral através do recrutamento cerca de 580 indivíduos para ressonância magnética. Estudos com marcadores de demências, como polimorfismos do gene APOE (associado à doença de Alzheimer) indicaram que a população brasileira apresenta riscos diferenciais em relação a populações de outros países, provavelmente devido à estrutura populacional única do ponto de vista de ancestralidade genética e composição socio-econômica. Por fim, os estudos com ressonância magnética e genômica permitiram a investigação do fenótipo de lateralidade cerebral, que engloba dominâncias manual e de linguagem, que está presente de forma variável em seres humanos e está envolvida com distúrbios neuropsiquiátricos como dislexia e esquizofrenia. Foi possível detectar associação entre variantes do gene FOXP2, implicado no neurodesenvolvimento da linguagem, e endofenótipos assimétricos de tratos de substância branca envolvidos na produção da fala. O presente trabalho abre caminho para diversos novos projetos dada a escala de dados sociodemográficas, clínicos, funcionais e genômicos / Due to the progressive reduction of genome sequencing costs, population studies become feasible. Interpretation of subsequent data and integration with clinical information, however, impose a growing challenge. The knowledge about genetic variability and its interaction with complex phenotypes could be expanded with large scale admixed population studies, particularly in those samples that live in socially, culturally and historically heterogeneous communities, so far globally underrepresented in the genomics field. This thesis presents a collection of collaborative studies that were based on a population-representative sample of elderly from the city of São Paulo (SABE sample, approximately 1400 subjects) and a cognitively healthy octogenarians sample (80+ group, approximately 130 subjects). Comprehensive questionnaires and functional tests were obtained, along with DNA from all subjects and exome sequences from about 600 of them. This database allowed the assembly of control groups to several association studies with causal and susceptibility variants to rare disorders such as limb-girdle muscular dystrophy, endocrine system tumors and Noonan syndrome, among others, and, in addition, composed as a local population reference the analyses\' protocols in the molecular diagnosis service of the Human Genome and Stem-cell Research Center at the University of São Paulo. As this is an elderly sample, it was possible not only to build an efficient control group to compare with patients affected by rare or early onset disorders, but to promote projects on brain aging through recruitment of about 580 subjects to magnetic resonance imaging (MRI). Studies with markers of dementia, such as APOE gene polymorphisms (involved in Alzheimer\'s disease), suggested that the Brazilian population might present different risks compared to other countries, probably due to its unique population structure from the genetic ancestry standpoint and socioeconomic composition. As a final project, MRI and genomics studies were performed to investigate the phenotype of brain laterality, which comprises handedness and language dominance and it is variable among humans, with involvement with neuropsychiatric disorders such as dyslexia and schizophrenia. It was possible to detect an association between variants of FOXP2 gene, which is involved in neurodevelopmental processes of language, and asymmetry endophenotypes of white matter tracts that form the speech production circuitry. This effort opens several pathways to develop new projects due to the scale of sociodemographic, clinical, functional and genomic data

O processo de envelhecimento é acompanhado por um declínio nas funções cognitivas, principalmente, de funções fluidas ou de processamento. Essas diminuições são pelo menos, em parte, devido a alterações estruturais e funcionais do sistema nervoso central. Uma abordagem para estudar as mudanças funcionais é a medição da utilização metabólica regional da glicose, ou, alternativamente, um parâmetro físico correlacionado ao metabolismo cerebral e à atividade funcional local, como o fluxo sanguíneo cerebral (CBF). Neste contexto, em Imagens por Ressonância Magnética (IRM), a técnica de Marcação dos Spins Arteriais (ASL) surge como uma importante ferramenta não invasiva para análises perfusionais. Seu uso não só permite avaliar a perfusão sanguínea cerebral, gerando mapas quantitativos de CBF, mas também fornecer uma alternativa para estudar a conectividade funcional (FC), um parâmetro importante para descrição da topologia e funcionalidade cerebral. Sessenta e três indivíduos saudáveis, na faixa etária entre dezoito à setenta e dois anos, foram recrutados para participar deste estudo. Análises estatísticas mostram uma diminuição de CBF em várias regiões cerebrais, especialmente nos lobos frontal e temporal, que acompanham o processo de envelhecimento. As medidas de FC foram obtidas em análises por regiões de interesse e teoria de grafos; estas também demostraram uma diminuição, com o avanço da idade, em regiões presentes nos lobos frontal e temporal, mas também relataram um maior número de regiões prejudicadas no lobo parietal. Portanto, usando uma técnica de imagem não invasiva, foi possível observar déficits de CBF além de alterações de aspectos da organização funcional, oferecendo valores quantitativos que podem ajudar na melhor descrição dos efeitos do envelhecimento na hemodinâmica cerebral. / Aging process is accompanied by a decline in cognitive functions foremost comprise fluid or processing-based functions. These decreases are at least partly due to structural and functional deteriorating changes of the central nervous system. One approach to study these functional changes is the measurement of the regional metabolic utilization of glucose, or, alternatively, a physical quantity correlated to cerebral metabolism and local functional activity, such as the cerebral blood flow (CBF). In this context, Arterial spin labeling (ASL) emerges as a noninvasive Magnetic Resonance Imaging (MRI) perfusion technique. Its use not only allows assessing cerebral perfusion, by generating CBF values, but also can provide an alternative to study functional connectivity (FC), which is an important parameter that describes the brain topology and functionality. Sixty-three healthy subjects, from age eighteen to seventy-two years, were recruited to participate in this study. ASL-CBF maps showed a decrease in several brain regions, especially in frontal and temporal lobes that follows aging process. FC measures were assessed with regions of interest (ROI-to-ROI) and graph theory analysis, also showing a decrease in regions present in frontal and temporal lobes, and also more impaired regions in the parietal lobe. Therefore, using a noninvasive imaging technique it was possible to observe CBF deficits besides alteration in aspects on functional organization, offering quantitative values that can help to describe better the aging effects on cerebral hemodynamics.

O processo de envelhecimento é acompanhado por um declínio nas funções cognitivas, principalmente, de funções fluidas ou de processamento. Essas diminuições são pelo menos, em parte, devido a alterações estruturais e funcionais do sistema nervoso central. Uma abordagem para estudar as mudanças funcionais é a medição da utilização metabólica regional da glicose, ou, alternativamente, um parâmetro físico correlacionado ao metabolismo cerebral e à atividade funcional local, como o fluxo sanguíneo cerebral (CBF). Neste contexto, em Imagens por Ressonância Magnética (IRM), a técnica de Marcação dos Spins Arteriais (ASL) surge como uma importante ferramenta não invasiva para análises perfusionais. Seu uso não só permite avaliar a perfusão sanguínea cerebral, gerando mapas quantitativos de CBF, mas também fornecer uma alternativa para estudar a conectividade funcional (FC), um parâmetro importante para descrição da topologia e funcionalidade cerebral. Sessenta e três indivíduos saudáveis, na faixa etária entre dezoito à setenta e dois anos, foram recrutados para participar deste estudo. Análises estatísticas mostram uma diminuição de CBF em várias regiões cerebrais, especialmente nos lobos frontal e temporal, que acompanham o processo de envelhecimento. As medidas de FC foram obtidas em análises por regiões de interesse e teoria de grafos; estas também demostraram uma diminuição, com o avanço da idade, em regiões presentes nos lobos frontal e temporal, mas também relataram um maior número de regiões prejudicadas no lobo parietal. Portanto, usando uma técnica de imagem não invasiva, foi possível observar déficits de CBF além de alterações de aspectos da organização funcional, oferecendo valores quantitativos que podem ajudar na melhor descrição dos efeitos do envelhecimento na hemodinâmica cerebral. / Aging process is accompanied by a decline in cognitive functions foremost comprise fluid or processing-based functions. These decreases are at least partly due to structural and functional deteriorating changes of the central nervous system. One approach to study these functional changes is the measurement of the regional metabolic utilization of glucose, or, alternatively, a physical quantity correlated to cerebral metabolism and local functional activity, such as the cerebral blood flow (CBF). In this context, Arterial spin labeling (ASL) emerges as a noninvasive Magnetic Resonance Imaging (MRI) perfusion technique. Its use not only allows assessing cerebral perfusion, by generating CBF values, but also can provide an alternative to study functional connectivity (FC), which is an important parameter that describes the brain topology and functionality. Sixty-three healthy subjects, from age eighteen to seventy-two years, were recruited to participate in this study. ASL-CBF maps showed a decrease in several brain regions, especially in frontal and temporal lobes that follows aging process. FC measures were assessed with regions of interest (ROI-to-ROI) and graph theory analysis, also showing a decrease in regions present in frontal and temporal lobes, and also more impaired regions in the parietal lobe. Therefore, using a noninvasive imaging technique it was possible to observe CBF deficits besides alteration in aspects on functional organization, offering quantitative values that can help to describe better the aging effects on cerebral hemodynamics.