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Síntese e avaliação biológica de novos derivados 5-benzilideno-3- benzil-tiazolidina-2,4-diona: futuros candidatos a fármacos na terapêutica do tratamento de doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoideSilva, Juliana Cruz da 27 February 2012 (has links)
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Previous issue date: 2012-02-27 / FACEPE / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES)
e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e
hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais.
Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à
inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg,
TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das
citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as
citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória,
em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta
citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A
necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos
direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são
substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram
sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior
avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo
experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados
sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4-
diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos
compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os
resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2-
bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ-
113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-
92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ-
57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e
IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da
atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os
mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a
50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da
resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória
dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o
efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas,
em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados
indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17
e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi
avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a
atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis
reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No
entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos,
quando comparados ao controle.
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Síntese e Avaliação Biológica de Novos Derivados 5-Benzilideno-3-Benzil- Tiazolidina-2,4-diona: Futuros Candidatos a Fármacos na Terapêutica do Tratamento de Doenças Autoimunes; como Lúpus Eritematoso Sistêmico e Artrite ReumatoideCruz da Silva, Juliana 31 January 2012 (has links)
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Previous issue date: 2012 / Entre os fármacos que são utilizados na terapêutica do lúpus eritematoso sistêmico (LES)
e artrite reumatoide (AR) destacam-se os anti-maláricos como a cloroquina (CQ) e
hidroxicloroquina (HCQ) e os glicocorticoides que exercem graves efeitos colaterais.
Entre os efeitos biológicos da CQ e da HCQ que são descritos na literatura destaca-se à
inibição de um número restrito de citocinas pró-inflamatórias como, por exemplo, IFNg,
TNFa e IL-6. No entanto, ainda não está relatado o efeito desses compostos diante das
citocinas pró-inflamatórias da via Th17, como IL-17 e IL-22. Também são estudadas as
citocinas que inibem a via Th17 como, por exemplo, a IL-27 considerada como antiinflamatória,
em alguns estudos. Porém existem poucos trabalhos da relação desta
citocina com os níveis séricos em pacientes portadores de doenças autoimunes. A
necessidade de novos fármacos anti-inflamatórios com menos efeitos adversos
direcionam estudiosos à descoberta de novos compostos. As tiazolidinas-2,4-dionas são
substâncias promissoras devido aos efeitos anti-inflamatórios via PPARg. Foram
sintetizados dez novos compostos derivados da tiazolidina-2,4-diona para posterior
avaliação anti-inflamatória in vitro, em células esplênicas, e in vivo, através do protocolo
experimental de air-pouch. Partindo-se da tiazolidina-2,4-diona, os derivados
sintetizados foram obtidos por reações de N-alquilação, na posição 3 da tiazolidina-2,4-
diona, e por reações de Michael, na posição 5 do núcleo. As estruturas químicas dos
compostos sintetizados foram devidamente comprovadas por RMN 1H, IV e EM. Os
resultados da avaliação anti-inflamatória in vitro demonstraram que os compostos 3-(2-
bromo-benzil)-5-(3-bromo-6-metóxi-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ-
113B), 3-(2-bromo-benzil)-5-(4-metóxi-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (LPSF/GQ-
92) e 3-(3-flúor-benzil)-5-(4-metil-sulfonil-benzilideno)-tiazoldina-2,4-diona (LPSF/GQ-
57) apresentaram atividade de inibição da síntese das citocinas pró-inflamatórias IFN-g e
IL-17 em células esplênicas provenientes de camundongos BALB/c. Na avaliação da
atividade anti-inflamatória in vivo, no modelo de air-pouch induzido por carragenina, os
mesmos compostos apresentaram percentuais de inibição da migração celular superior a
50%, na dose de 3 mg/kg. Os compostos mencionados possuem ação inibitória da
resposta inflamatória induzida por carragenina revelando a potencial ação antiinflamatória
dos derivados das tiazolidinas-2,4-dionas 3,5-dissubstituídos. Em paralelo, o
efeito da CQ e da HCQ foi avaliado em sobrenadantes de cultura de células esplênicas,
em PBMCs de voluntários sadios e, em pacientes com LES ou AR. Os resultados
indicaram que houve inibição da síntese de IL-17, em esplenócitos, assim como de IL-17
e IL-22 em PBMCs de voluntários sadios e de pacientes com LES ou AR. Também foi
avaliada a correlação dos níveis de IL-27 em soro de pacientes portadores de LES com a
atividade da doença (SLEDAI) e nefrite. Os resultados demonstraram que há níveis
reduzidos de IL-27 nos pacientes com LES quando comparados ao grupo controle. No
entanto, os resultados da correlação com SLEDAI e nefrite não foram significativos,
quando comparados ao controle
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AVALIAÇÃO DOS EFEITOS DE NANOTUBOS DE CARBONO DE PAREDE MÚLTIPLA CARBOXILADOS EM CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOBarbosa, Gabriela de Moraes 09 November 2010 (has links)
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Previous issue date: 2010-11-09 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The carbon nanotubes (CNTs) display exclusive properties which are of great interest to
biotechnology area. The idea of utilizing CTNs as drug carriers, adjuvant for vaccines
and biosensors is attracting much interest from scientific community. However,
biocompatibility and toxicity in vitro and in vivo of these structures need to be
investigated. The aim of this study was to determine the effects of functionalized multiwalled
carbon nanotubes (MWCNTs) on cells of the immune system. For in vitro test,
splenocytes and bone marrow cells were isolated from BALB/c female mice. The group
of treated cells was cultured with carboxylic MWCNTs suspensions at different
concentrations (1, 5 or 10 ng/mL), while the control group was only cultured with
medium RMPI 1640 and 10% fetal calf serum (FCS). After 24, 48 and 72 hours of
cultivation, the viability proliferation and interaction were analyzed by transmission
electron microscopy (TEM) analysis of carboxylic MWCNTs with cells. In vivo study,
carboxylic MWCNTs were administered intravenously with a concentration of 50 and
100 μg. After 24 hours, splenocytes were isolated, labeled with anti-CD3+ and anti-
B220+ antibodies and analyzed by Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS). Total
IgG production was determined in mice serum after 20 days of administration. The
results showed no significant difference (p < 0.05) in the cell viability test of splenocytes,
although it has been observed an increase in the frequency of cells directly proportional
to the concentrations of carboxylic MWCNTs suspensions in the period of 48 hours. For
marrow cells it was observed an inversion in the frequency of cells in the periods of 24
and 48 hours. Regarding the proliferation of splenocytes, groups of cells treated with
carboxylic MWCNTs showed significant difference (p<0.05) when compared to control
positive group (CpG oligonucleotide). In the analyses performed by TEM, it was not
found any type of interaction of carboxylic MWCNTs with splenocytes treated with
carboxylic MWCNTs in the concentration of 10 ng/mL. According to the analyses carried
out by flow cytometry, the percentage of CD3+ cells and B220+ cells showed no
significant difference in relation to the control group. In Enzyme Immunoassay (ELISA),
the total IgG antibody production did not increase in the serum of mice treated with
carboxylic MWCNTs when compared to control. Thus, the results in vitro and in vivo
indicate that carboxylic MWCNTs did not present stimulatory effects on cells of the
immune system and, at the same conditions, no cellular toxicity. / Os nanotubos de carbono (NTCs) apresentam propriedades exclusivas que são de
grande interesse para a área de biotecnologia. A idéia de se utilizar NTCs como
carreadores de fármacos, adjuvantes para vacinas e biosensores, vem despertando
muito interesse da comunidade científica. No entanto, a biocompatibilidade e toxicidade
in vitro and in vivo dessas estruturas precisam ser investigadas. O objetivo desse
estudo foi determinar os efeitos dos nanotubos de carbono de paredes múltiplas
(NTCPMs) carboxilados sobre células do sistema imunológico. Para os testes in vitro,
esplenócitos e células da medula óssea foram isolados de camundongos BALB/c
fêmeas. O grupo de células tratadas foi cultivado com suspensões de NTCPMs
carboxilados em diferentes concentrações (1, 5 ou 10 ng/mL), enquanto o grupo
controle foi cultivado apenas com meio RMPI 1640 e 10% soro fetal bovino (SFB). Após
24, 48 e 72 horas de cultivo, foram analisadas viabilidade, proliferação e interação por
análise de microscopia eletrônica de transmissão (MET) dos NTCPMs carboxilados com
as células. No estudo in vivo, NTCPMs carboxilados foram administrados pela via
intravenosa com concentração de 50 e 100 μg. Após 24 horas, os esplenócitos foram
isolados, marcados com anticorpos anti-CD3+ e anti-B220+ e analisados por citometria
de fluxo. A produção de IgG total foi determinada no soro de camundongos após 20
dias da administração. Os resultados encontrados indicaram que não houve diferença
significativa (p<0,05) no teste de viabilidade celular de esplenócitos, embora tenha sido
observado um aumento na freqüência de células diretamente proporcional às
concentrações das suspensões de NTCPMs carboxilados no tempo de 48 horas. Para
as células da medula, foi observada uma inversão na frequência de células nos tempos
de 24 e 48 horas. Em relação à proliferação de esplenócitos, os grupos de células
tratadas com NTCPMs carboxilados apresentaram diferença significativa (p<0,05)
quando comparado ao grupo controle positivo (oligonucleotídeo CpG). Nas análises
feitas por MET, não foi encontrado qualquer tipo de interação dos NTCPMs
carboxilados com esplenócitos tratados com NTCPMs carboxilados na concentração de
10 ng/mL. De acordo com as análises realizadas por citometria de fluxo, a porcentagem
de células de CD3+ e células B220+ não apresentaram diferença significativa com
relação ao grupo controle. No teste de Enzima Imunoensaio (ELISA), a produção de
anticorpos IgG totais não aumentou no soro de camundongos tratados com NTCPMs
carboxilados quando comparada a do grupo controle. Sendo assim, os resultados in
vitro e in vivo indicam que NTCPMs carboxilados não apresentam efeitos estimulatórios
sobre células do sistema imunológico e, nas mesmas condições, não apresentam
toxicidade celular.
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Efeitos da privação de sono na homeostase e metabolismo do cálcio em esplenócitos de camundongos / Effects of the sleep deprivation in calcium metabolism and homeostasis on splenocytes from miceLungato, Lisandro [UNIFESP] 27 April 2011 (has links) (PDF)
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Previous issue date: 2011-04-27 / O sono é um importante evento fisiológico que diretamente influencia a saúde e está relacionado com o sistema imunológico no qual o cálcio age como um importante mensageiro. Neste estudo, nós realizamos as medidas de mobilização do cálcio citossólico em células vivas com o objetivo de compreender as mudanças na sinalização deste íon em células imunológicas do baço de camundongos após diferentes períodos de privação de sono. Esplenócitos de camundongos privados de sono por diferentes períodos (12 à 72 horas) mostraram uma progressiva perda da manutenção do cálcio intracelular proveniente do estoque do retículo endoplasmático e um comprometimento do tamponamento de cálcio transiente pela mitocôndria. Estes dados foram confirmados por mudanças no desempenho dos canais de cálcio SOCE e STIM1 e na integridade da fisiologia mitocondrial e lisossomal. Estes resultados foram corroborados pelo aumento na atividade de enzimas antioxidantes como a Superóxido Dismutase mitocondrial e citossólica, o que reforça que o rompimento na integridade da mitocôndria e lisossomos possivelmente ocorreu pela geração descontrolada de estresse oxidativo. A redução da atividade da Catalase sugere comprometimento na integridade celular, uma vez que o excesso de cálcio e radicais livres provavelmente danificaram o mecanismo de sinalização da célula. Ademais observamos resposta imunológica deficiente quando um grupo de camundongos pode dormir por 24 e por 48 horas após a privação de sono por 72 horas, seguido de infecção com parasita de malária (Plasmodium chabaudi). O envolvimento das células imunológicas foi confirmado pela redução na população de células totais do baço e, especificamente, na população de linfócitos B. Estes novos dados sugerem que a privação de sono prejudica a sinalização do cálcio provavelmente por um estresse no retículo endoplasmático, mitocôndria e lisossomos levando a um suprimento insuficiente de cálcio para eventos de sinalização com conseqüentes danos intracelulares. Estes dados confirmam mecanismos descritos previamente de efeitos imunossupressores da perda de sono. / Sleep is an important physiological event that directly influences health and is related to the immune system in which calcium acts as an important messenger. In this study, we performed measurements of cytosolic calcium mobilization in living cells in order to understand the changes in this ion signaling in immune cells from mice after different periods of sleep deprivation. Splenocytes of mice deprived of sleep for various periods (12 to 72 hours) showed a progressive loss of the intracellular calcium maintenance from the endoplasmic reticulum store and a commitment of transient calcium buffering by mitochondria. These data were confirmed by changes in the performance of calcium channels SOCE and STIM1 and in the integrity of lysosomal and mitochondrial physiology. These results were corroborated by the increase in activity of antioxidant enzymes such as mitochondrial and cytosolic superoxide dismutase, which reinforces the idea that the disruption in the integrity of mitochondria and lysosomes possibly occurred by uncontrolled generation of oxidative stress. The reduction of catalase activity suggests involvement in cellular integrity, since excess of calcium and free radicals probably compromise cell signaling. Moreover, deficient immune response was observed when a group of mice was allowed to sleep for 24 and 48 hours of sleep deprivation for 72 hours, followed by infection with malaria parasites (Plasmodium chabaudi). The involvement of the immune cells was confirmed by the reduction in the total population of cells in the spleen and, specifically, the population of B lymphocytes. These new data suggest that sleep deprivation affects calcium signaling probably by a stress in the endoplasmic reticulum, mitochondria and lysosomes, leading to an insufficient supply of calcium to signaling events and consequent intracellular damage. These data confirm previously described mechanisms of immunosuppressive effects of sleep loss. / TEDE
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