Les êtres vivants sont confrontés à des parasites qui diminuent leur fitness et se répandent dans la population. En réponse, les hôtes ont développé de nombreuses défenses immunitaires qui sont souvent mises en défaut par l'évolution des parasites. Ces défenses sont de plus souvent extrêmement diversifiées génétiquement. Quel est donc l'apport de la diversité génétique des défenses contre l'évolution des parasites ? Répondre à cette question expérimentalement nécessite un système biologique pour lequel on peut étudier la diversité génétique de l'hôte et l'évolution et la propagation du parasite. Les systèmes bactéries/phages sont de bons candidats pour une telle étude : leur manipulation au laboratoire est aisée, leurs cycles de vie sont rapides et ils ont de forts taux de mutation. La découverte récente de l'immunité CRISPR--Cas a ouvert de nombreuses possibilités : cette dernière a la propriété unique de générer dans le même fond génétique que l'hôte sensible de nombreux allèles de résistance. De plus, son mécanisme de fonctionnement reposant sur une interférence à ARN, la cible d'une résistance est très précisément connue ainsi que les possibilités de la contourner. Ce système permet donc l'étude expérimentale de l'impact de la diversité génétique sur la propagation et l'évolution des parasites, et sur la co-évolution antagoniste. Dans cette thèse, nous cherchons à 1) déterminer l'impact de la composition de la population d'hôtes sur la probabilité qu'une épidémie créée par un virus mutant ait lieu (émergence évolutive), 2) expliciter les causes de l'hétérogénéité de durabilité des résistances et 3) étudier la dynamique co-évolutive entre population génétiquement diversifiée d'hôtes et de parasites. Nous montrons que la composition de la population d'hôtes module fortement la probabilité d'émergence évolutive : une faible diversité génétique associé à un taux intermédiaire d'hôtes sensibles maximisant la probabilité d'émergence évolutive. Dans un second temps, nous montrons que l'immunité CRISPR génère des résistances dont la durabilité est hétérogène et cette hétérogénéité ne peut pas être expliquée par une hétérogénéité des fitness des mutants contournant CRISPR. Enfin, nous montrons que la diversité des résistances est maintenue à court terme par l'hétérogénéité des populations de parasites et que la dynamique co-évolutive est accélérée en présence d'une population génétiquement diverse. Enfin, nous proposons des pistes de recherche qu'il nous parait intéressant d'étudier dans le futur. / Living organisms face parasites which decrease their fitness and spread into their population. In response, hosts have evolved countless immune defenses that are often circumvented by parasite evolution. These defenses are usually extremely diverse. What is the impact of such genetic diversity on the protection against the evolution of parasites? Answering this question experimentally requires an experimental system in which host genetic diversity and parasite evolution and spreading can be monitored. Phages and bacteria systems are ideal candidates for such studies as their handling is easy in the lab, their life cycle is short and their mutation rates is high. The recent discovery of CRISPR--Cas immunity has opened many possibilities. Indeed, this immunity has the unique property to generate in the same genetic background as the sensitive host, numerous resistant alleles. In addition, it relies on an interference--RNA-like pathway, which results in the precise understanding of phage bypassing and in the ability to predict the targeted sequence. This system hence allows the experimental study of the impact of host genetic diversity on the epidemiology and the evolution of parasites and on antagonist coevolution. In this PhD, we 1) study how the host population composition impacts the probability of an epidemic created by an escape mutant (evolutionary emergence), 2) try to understand the causes of the heterogeneity in durability of resistances and 3) monitor the coevolution dynamic between genetically diverse populations. We show that the composition of the host population impacts the probability of evolutionary emergence: a low resistances diversity with an intermediate proportion of sensitive hosts maximises the probability of evolutionary emergence. Second, we show that CRISPR--Cas resistances are heterogeneous in their durability and this is not explained by the heterogeneity of escape mutants fitness. Third, we show that resistances diversity is conserved in a short term by parasites genetic diversity and that the coevolutionary dynamic is fastened by parasite intra-specific genetic diversity. Finally, we discuss research questions that we find interesting to develop in the near future.

Parasites may express proteins that mimic host proteins such that the host immune system cannot discriminate between host and parasite. An immune response to host proteins results in autoimmunity, and therefore, mechanisms to avert autoimmunity also limit the capacity of the immune system to respond to parasites that are mimics. In failing to elicit an immune response, parasites that are mimics appear to have a selective advantage and so it is unclear why all parasites do not evolve to be mimics. In this thesis, I demonstrate that next-generation methods can be used to perform an evolutionary invasion analysis. Subsequently, I use this method to identify evolutionarily stable strategies and to investigate three hypotheses for why all parasites are not mimics. These are: (1) that mimicry increases the risk of inducing autoimmunity and that hosts with autoimmunity are less likely to transmit the parasite; (2) that proteins which mimic host proteins have a reduced ability to perform the vital functions necessary for parasite replication; and (3) that owing to a feedback between the types of parasites that infect a host and the host's immune response, when parasites are likely to re-infect the same hosts, mimics are more likely to elicit an immune response. I show that each of these hypotheses explain why all parasites are not mimics. The key data needed to assess the applicability of these results is to quantify the number of secondary infections generated by hosts infected with parasites that are molecular mimics. This thesis motivates a new question in evolutionary epidemiology, furthers the field of evolutionary medicine and contributes novel methodologies for host-parasite multi-scale modelling in mathematical biology. / Thesis (Ph.D, Mathematics & Statistics) -- Queen's University, 2011-04-05 10:27:20.49

Chez les vertébrés, la réponse immunitaire acquise représente un mécanisme sophistiqué de réponse face aux parasites dont l‟une des particularités est la possibilité qu‟il offre aux mères de transférer certains de ses effecteurs à leurs nouveau-nés. Pourtant, malgré un intérêt croissant pour les effets maternels, les déterminants écologiques et évolutifs du transfert d‟anticorps maternels n‟ont pas encore été beaucoup étudiés. L‟analyse d‟un cadre théorique spécialement développé pour inclure le transfert transgénérationnel d‟immunité montre que l‟évolution de la capacité à transférer une immunité temporaire aux jeunes dépend des caractéristiques de l‟hôte et du parasite. En particulier, l‟augmentation de l‟espérance de vie de l‟hôte favorise l‟évolution de réponses immunitaires acquises, et la protection conférée par ces réponses est aussi supposée durer plus longtemps chez les hôtes longévifs. En accord avec cette prédiction, une étude de vaccination transgénérationnelle chez une espèce d‟oiseau de mer longévive a permis de mettre en évidence une demi-vie des anticorps maternels particulièrement longue. Les conditions sociales sont aussi un élément clé, et chez une espèce de mammifère, j‟ai pu montrer qu‟elles permettent un élargissement du répertoire d‟anticorps maternels. Le transfert d‟anticorps maternels est aussi à même de modifier les dynamiques épidémiologiques et pourrait présenter un atout non négligeable si la vaccination était utilisée en conservation. Enfin, ce mécanisme pourrait être mis à profit pour estimer l‟exposition des mères, et ainsi inférer la dispersion entre différentes zones d‟habitat / In vertebrate species, acquired immune response represents a sophisticated protection mechanism against parasites that has the particularity of enabling mothers to transmit part of its effectors to their newborns. Yet, despite an increasing interest in maternal effects, ecological and evolutionary determinants of the transfer of maternal antibodies remain poorly studied. The analysis of a theoretical framework specially developed to include a transgenerational transfer of immunity show that the evolution of an ability to temporarily protect offspring depends on the characteristics of both the host and the parasite. In particular, increasing the life span of the host favors the evolution of acquired immune responses and increases the duration of the protection offered by these mechanisms. Accordingly, a transgenerational vaccination study in a long-lived seabird revealed a particularly long half-life of maternal antibodies. Social conditions also proved important in a mammal species as they can allow for the broadening of the repertoire covered by maternal antibodies. The transfer of maternal antibodies could also modify epidemiological dynamics and could bbe an interesting asset if vaccination was used as a conservation tool. Finally, this mechanism could be used to estimate the exposure of mother and thus infer the dispersal rate between different habitat patches.

Cette thèse porte sur différents modèles de propagation en épidémiologie évolutive. L'objectif est d'en faire une analyse mathématique rigoureuse puis d'en tirer des enseignements biologiques. Dans un premier temps nous envisageons le cas d'une population d'hôtes répartis de manière homogène dans un espace linéaire, dans laquelle se propage un pathogène pouvant muter entre deux phénotypes plus ou moins virulents. Ce phénomène de mutation est à l'origine d'une interaction entre les dynamiques évolutive et épidémiologique du pathogène. Nous étudions la vitesse de propagation de l'épidémie et l'existence de fronts progressifs, ainsi que l'influence sur la vitesse de différents facteurs biologiques, comme des effets stochastiques liés à la taille de la population d'hôtes (explorations numériques). Dans un deuxième temps nous envisageons une hétérogénéité spatiale périodique dans la population d'hôtes, et l'existence de fronts pulsatoires pour le système de réaction-diffusion (non-coopératif) associé. Enfin nous considérons un pathogène pouvant muter vers un grand nombre de phénotypes différents et étudions l'existence de fronts potentiellement singuliers, modélisant ainsi une concentration sur un trait optimal. / In this thesis we consider several models of propagation arising in evolutionary epidemiology. We aim at performing a rigorous mathematical analysis leading to new biological insights. At first we investigate the spread of an epidemic in a population of homogeneously distributed hosts on a straight line. An underlying mutation process can shift the virulence of the pathogen between two values, causing an interaction between epidemiology and evolution. We study the propagation speed of the epidemic and the influence of some biologically relevant quantities, like the effects of stochasticity caused by the hosts' finite population size (numerical explorations), on this speed. In a second part we take into account a periodic heterogeneity in the hosts' population and study the propagation speed and the existence of pulsating fronts for the associated (non-cooperative) reaction-diffusion system. Finally, we consider a model in which the pathogen is allowed to shift between a large number of different phenotypes, and construct possibly singular traveling waves for the associated nonlocal equation, thus modelling concentration on an optimal trait.