FSH é caracterizada por uma grande variabilidade clínica inter- e intrafamilial. Aproximadamente 10-20% dos pacientes ficam em cadeira de rodas, enquanto que 20-30% dos portadores do alelo com a contração permanecem assintomáticos ou minimamente afetados. Interessantemente, estes casos parecem estar concentrados em determinadas famílias, sugerindo que algum mecanismo deve estar agindo nestes indivíduos, protegendo-os dos efeitos da doença. Para tentar explicar esta variabilidade clínica em FSH, nós comparamos o perfil de expressão gênica a partir do músculo de três membros (afetado, portador assintomático e controle normal) de cinco famílias diferentes através do microarray de expressão e de exons. Nossos resultados sugerem que a expressão dos genes no cromossomo 4q está alterada nos afetados e nos assintomáticos. Interessantemente, as alterações observadas nas amostras dos assintomáticos estão relacionadas aos genes de quemocinas, enquanto que as alterações vistas nas amostras dos afetados estão relacionadas com os genes envolvidos nos processos de acetilação de histonas e da modificação pós-traducional âncora-GPI. Além disto, os pacientes afetados e os assintomáticos compartilham o haplótipo 4qA161 e, desta forma, estes polimorfismos sozinhos não explicam a patogenicidade do alelo com a contração. Nossos resultados corroboram com as observações anteriores de FSH deve ser causada pela desregulação transcricional de vários genes, tanto in cis como in trans, e sugerem alguns fatores potencialmente importantes na patogênese de FSH. O estudo do perfil da expressão gênica dos portadores assintomáticos é uma abordagem nova que está revelando resultados novos e bem interessantes. Entender tal mecanismo é um grande desafio, mas que certamente levará ao desenvolvimento de novas ferramentas para o prognóstico e um possível tratamento. / FSHD is characterized by a great clinical inter and intrafamilial variability. Approximately 10-20% of patients eventually becoming wheelchair-bound while 20-30% with a shortened D4Z4 array, remains asymptomatic or minimally affected. Interestingly, these cases seem to be concentrated in some particular families, suggesting that some mechanism might be acting in these individuals, protecting them form the effects of the disease. In order to try to explain this clinical variability observed in FSHD, we compared the expression profiles of muscle tissue from three members (affected, asymptomatic carrier and normal control) from five unrelated FSHD families through expression and exon microarrays. Our results suggest that the expression of genes on chromosome 4q is altered in affected and asymptomatic individuals. Remarkably, the changes seen in asymptomatic samples are largely in products of genes encoding several chemokines, whereas the changes seen in affected samples are largely in genes governing the synthesis of GPI-linked proteins and histone acetylation. Besides this, the affected patient and related asymptomatic carrier share the 4qA161 haplotype, thus these polymorphisms by themselves do not explain the pathogenicity of the contracted allele. Together, our results support the previous evidences that FSHD may be caused by transcriptional dysregulation of multiple genes, in cis and in trans, and suggest some factors potentially important for FSHD pathogenesis. The study of gene expression profiles from asymptomatic carriers is a novel approach that is revealing new and interesting results. Understanding such mechanisms is a great challenge, but will certainly lead to the development of new tools for prognosis and also for future treatment.

FSH é caracterizada por uma grande variabilidade clínica inter- e intrafamilial. Aproximadamente 10-20% dos pacientes ficam em cadeira de rodas, enquanto que 20-30% dos portadores do alelo com a contração permanecem assintomáticos ou minimamente afetados. Interessantemente, estes casos parecem estar concentrados em determinadas famílias, sugerindo que algum mecanismo deve estar agindo nestes indivíduos, protegendo-os dos efeitos da doença. Para tentar explicar esta variabilidade clínica em FSH, nós comparamos o perfil de expressão gênica a partir do músculo de três membros (afetado, portador assintomático e controle normal) de cinco famílias diferentes através do microarray de expressão e de exons. Nossos resultados sugerem que a expressão dos genes no cromossomo 4q está alterada nos afetados e nos assintomáticos. Interessantemente, as alterações observadas nas amostras dos assintomáticos estão relacionadas aos genes de quemocinas, enquanto que as alterações vistas nas amostras dos afetados estão relacionadas com os genes envolvidos nos processos de acetilação de histonas e da modificação pós-traducional âncora-GPI. Além disto, os pacientes afetados e os assintomáticos compartilham o haplótipo 4qA161 e, desta forma, estes polimorfismos sozinhos não explicam a patogenicidade do alelo com a contração. Nossos resultados corroboram com as observações anteriores de FSH deve ser causada pela desregulação transcricional de vários genes, tanto in cis como in trans, e sugerem alguns fatores potencialmente importantes na patogênese de FSH. O estudo do perfil da expressão gênica dos portadores assintomáticos é uma abordagem nova que está revelando resultados novos e bem interessantes. Entender tal mecanismo é um grande desafio, mas que certamente levará ao desenvolvimento de novas ferramentas para o prognóstico e um possível tratamento. / FSHD is characterized by a great clinical inter and intrafamilial variability. Approximately 10-20% of patients eventually becoming wheelchair-bound while 20-30% with a shortened D4Z4 array, remains asymptomatic or minimally affected. Interestingly, these cases seem to be concentrated in some particular families, suggesting that some mechanism might be acting in these individuals, protecting them form the effects of the disease. In order to try to explain this clinical variability observed in FSHD, we compared the expression profiles of muscle tissue from three members (affected, asymptomatic carrier and normal control) from five unrelated FSHD families through expression and exon microarrays. Our results suggest that the expression of genes on chromosome 4q is altered in affected and asymptomatic individuals. Remarkably, the changes seen in asymptomatic samples are largely in products of genes encoding several chemokines, whereas the changes seen in affected samples are largely in genes governing the synthesis of GPI-linked proteins and histone acetylation. Besides this, the affected patient and related asymptomatic carrier share the 4qA161 haplotype, thus these polymorphisms by themselves do not explain the pathogenicity of the contracted allele. Together, our results support the previous evidences that FSHD may be caused by transcriptional dysregulation of multiple genes, in cis and in trans, and suggest some factors potentially important for FSHD pathogenesis. The study of gene expression profiles from asymptomatic carriers is a novel approach that is revealing new and interesting results. Understanding such mechanisms is a great challenge, but will certainly lead to the development of new tools for prognosis and also for future treatment.