Introducción. ObjetivosEl embarazo es un período de cambios físicos y emocionales que puedetener un impacto significativo sobre la salud percibida de la gestante. Paraevaluar la influencia de dichos cambios en el ámbito laboral, social y familiar ydetectar problemas de salud de índole físico y mental se han aplicado loscuestionarios de salud percibida, el Perfil de salud de Nottingham (PSN) y elCuestionario de Salud SF-36; y el cuestionario de Apoyo Social de Duke-Unc.Material. MétodoSe estudiaron 238 mujeres gestantes atendidas en un Centro de salud de laComunidad Valenciana (Manises) de enero de 1997 a junio de 1999. Se harealizado un trabajo descriptivo longitudinal aplicando conjuntamente el Perfilde Salud de Nottingham (PSN) y el Cuestionario de Salud SF-36 (SF-36) entres etapas del período gestacional (semana 12, 24 y 37) para contar condeterminaciones transversales de salud percibida en cada trimestre. El perfilsocial se ha valorado a través de una encuesta social y el Cuestionario deApoyo Social Funcional de Duke-Unc. Se han recogido variablessocioeconómicas y clínicas (antecedentes personales, hábitos tóxicos,problemas de salud, planificación embarazo, factores de riesgo, asistenciaobstétrica pública o privada, causas de baja laboral, derivación o no a consejogenético, ganancia ponderal en la gestación, peso del recién nacido, númerode ecografías y exámenes de salud efectuados). Para el análisis estadístico secreó una base de datos con el software SPSS v. 10 para Windows, calculandomedidas de tendencia central y dispersión para la presentación descriptiva. Seaplicaron los tests: t de Student, ANOVA, X2 de Pearson, coeficiente decorrelación de Pearson, y análisis multivariante, y el análisis de consistenciainterna para estimar la validez de las mediciones.ResultadosSe han evaluado 1904 cuestionarios de salud a través de 238 gestantes conuna edad media de 28 (DT: 4,6).y un rango entre 18 y 37 años. El nivel deestudios predominante fue segundo grado-segundo ciclo (52%), y la situaciónlaboral más frecuente el trabajo cualificado o semicualificado. El 60% eranprimíparas, el 28% presentaban embarazos sin abortos previos y un 12%contaba con abortos anteriores; se detectaron 32 embarazos de riesgo, y elproblema de salud más frecuente fue la amenaza de aborto (7%). Laprevalencia de un apoyo social escaso es baja (5%). Las alteraciones de lacalidad de vida relacionada con la salud, son significativamente mayores paralas gestantes que cuentan con un pobre apoyo social, siendo más evidente enlas secciones emocionales. La vida sexual, las tareas domésticas y el trabajofueron las actividades de la vida afectadas con mayor frecuencia. En el análisiscomparativo de la evolución, el sueño, la movilidad física, el dolor y la energíason las áreas de salud integradas en el PSN que disminuyen el nivel debienestar conforme avanza la gestación. Respecto al SF-36, los cambios desalud percibida se detectan para las áreas físicas (rol y función física), dolor,vitalidad, y función social, que muestran un descenso del nivel de salud con elavance gestacional. La salud mental y el rol emocional mejoran con el progresodel embarazo. El embarazo de riesgo se relacionó con peor salud percibida enlas reacciones emocionales, y el bajo nivel educacional de la pareja conalteraciones en las áreas sociales, sueño y dolor.ConclusionesLos Cuestionarios de salud utilizados han mostrado una consistencia internaentre moderada y alta. Los resultados obtenidos indican que los factoressocioculturales, los recursos de apoyo social y las condiciones clínicas deembarazos previos influyen considerablemente en la salud percibida de lapoblación tanto física como emocionalmente, lo que respalda su uso comocomplemento a la historia clínica de la paciente. / Objectives: Pregnancy is a period of physical and emotional changes that canhave a significant impact on the perceived health of pregnant women. Toevaluate the influence of these changes in work, social and family areas, weused the Nottingham Health Profile (NHP), Medical Outcomes Study ShortForm (SF-36), and the Duke-UNC Functional Social Support Questionnaire.Material and methods: All women attended at the Manises (Valencia, Spain)Family Medicine Clinic between January 1997 and June 1999 were invited toparticipate in the study. Initially 264 subjects were recruited, but 30 wereexcluded (16 because of spontaneous abortions, 10 because of change ofaddress). Finally 238 women were subjects in the study. They completed theMedical Outcomes Study Short Form SF-36, and the Nottingham Health Profilein weeks 12, 24 and 37 of their pregnancies. In the first pregnancy visit theyresponded to a social interview and the Social Support Duke-UNCQuestionnaire. Socio-demographic status, health and obstetric history, andfeelings about the current pregnancy were recorded.Results:1904 health questionnaires from 238 pregnant women with an averageage of 28 years (Standard Deviation = 4.6) were evaluated. The majority of thewomen had high school level educations (52%) and skilled or semi-skilled jobs.60% were first pregnancies, 12% had previous abortions; 32 risky pregnancieswere detected and 7% of the pregnancies presented threat of aborting. Resultsof SF-36 showed lowest perceived well-being in the physical dimensions, painvitality and social function. The NHP detected major effects in the areas ofsleep, physical mobility, pain and energy.Social support was low in 5%. Alterations in quality of life related to health aresignificantly greater for pregnant women with poor social support, being moreevident in the emotional sections. Sex life, housework and work were theactivities most frequently affected. Risky pregnancy is related to a lowerperceived level of health in emotional reactions, and a low educational level ofthe couple is related to alterations in social areas, sleep and pain.Conclusions: Socio-cultural factors, social support resources and the clinicalconditions of previous pregnancies considerably influence the perceived healthof the studied population, both physical and emotional, which reinforces the useof these questionnaires and interviews as complements to the clinical history ofthe patient.

En el ámbito de la medicina del trabajo la cefalea como concepto general y la migraña en particular, constituyen un problema de salud frecuente y resulta ser también el primer motivo por el que los pacientes requieren asistencia neurológica especializada y de atención primaria dentro del sistema público de salud. Para los médicos del trabajo, constituyen no sólo un motivo de consulta, sino un problema de salud con implicaciones laborales, económicas y personales. Las crisis de dolor pueden producir una importante limitación en la actividad laboral del trabajador enfermo en relación con la intensidad del dolor, con su duración y con su recurrencia, pudiendo interferir de forma importante en las relaciones personales y familiares, en las actividades de ocio e incluso en el desarrollo profesional o educacional cuando comienzan en etapas precoces como la infancia o la adolescencia. Pero además, la cefalea tiene una repercusión importante en absentismo laboral y en la disminución de la productividad en la mayoría de los pacientes afectados. Aunque se trata de una patología conocida desde la antigüedad y estudiada durante años, aspectos importantes como su repercusión socioeconómica o laboral en un problema de salud tan prevalente, siguen estando todavía no totalmente definidos. En los últimos años, y fundamentalmente desde 1988 en que la IHS (International Headache Society) estableció los criterios diagnósticos de cefaleas, que han sido recientemente actualizados en el 2003, han proliferado los estudios clínicos sobre cefaleas, y especialmente sobre las dos más prevalentes, migraña y cefaleas tensionales. Entre estos trabajos se encuentran los primeros dedicados a la evaluación objetiva de la repercusión de la cefalea en la vida diaria del paciente y en la cuantificación de su impacto económico-laboral. Estos datos, junto a los generales de prevalencia, nos han permitido cuantificar mejor la carga individual (repercusión en su calidad de vida) y global (repercusión socioeconómica) que la enfermedad representa, información imprescindible a la hora de planificar los recursos sanitarios y las acciones preventivas y terapéuticas.En los últimos años, se han realizado múltiples estudios en distintos países occidentales, tendentes a determinar los costes de la cefalea tanto directos como indirectos. Los costes directos son relativamente bajos, suponiendo la pérdida de productividad y el absentismo (costes indirectos) el mayor determinante de los mismos. El objetivo fundamental del estudio realizado en Correos es conocer la prevalencia de la enfermedad, la demanda de servicios sanitarios y la satisfacción con la asistencia recibida, así como, la repercusión de la migraña en la productividad y absentismo laboral en un sector público cuantitativamente importante y para el que no existen datos previos. El estudio realizado en Correos, muestra un beneficio empresarial con un descenso en el equivalente de días perdidos desde 0,48 antes de la intervención (basal), a 0,20 (visita 1) y 0,07 (visita 2) post-intervención p<0,0001, con una repercusión en costes por migraña desde los 34 /paciente (basal), a 14 euros/paciente (visita 1) y 5 /paciente (visita 2) (p<0.0001). Se adentra este estudio, como novedad, en otros aspectos de repercusión laboral no cuantificables, pero con implicaciones empresariales y personales para el trabajador tales como, la conflictividad laboral en relación a la enfermedad y su frecuencia, la demanda de cambio de puestos de trabajo y la limitación en oportunidades laborales relacionadas con la migraña. Las conclusiones del estudio destacan la rentabilidad de las acciones intervencionistas o educacionales relacionadas con cefalea y migraña desde los Servicios Médicos del trabajo y la eficacia obtenida con la actuación en los trabajadores en cuanto a valoración asistencial y de control y seguimiento posterior de la enfermedad migrañosa desde los Servicios de Prevención de las empresas. / Migraine is associated with a significant productivity loss to employers, who may benefit from making a migraine intervention available to their employees. The Objective of this study is to discover the prevalence of headache and to evaluate changes in migraine-related productivity and non-workplace impairment associated with a migraine intervention program from the employer perspective. The Method used, has been a survey that was sent to 61.665 post office employees and in a second phase, a pre-test post-test study of Spanish Postal Service employees with migraine. The intervention consisted of counselling from occupational health physicians and symptomatic treatment, additional medications for migraine prophylaxis, and rescue medications. Migraine-related work loss and non-workplace impairment (interference with daily and social activities) were self-reported at baseline (pre-intervention) and separately following each migraine headache (post-intervention) with the aid of a diary. Migraine related work loss was reported as work loss due to absenteeism, reduced productivity while at work, and the sum of the two (total lost work day equivalents [LWDE]). An employer perspective was taken for the cost analysis, and this productivity costs were the only costs considered. The results obtained have been: A low answer survey rate, a high headache Prevalence, a low medical care demand and a very-low qualification with the previous medical care obtained. The intervention program included 436 patients that comprised the population for analysis. The number of migraine-related LWDE per migraine attack were 0.48 days per migraine headache in the month before the intervention, decreasing to 0.20 days and 0.07 days per migraine headache during the first and second migraine headaches following the intervention (p < 0.0001 vs. baseline). Total migraine-related productivity costs per migraine headache were 34/patient before the intervention, decreasing to 14/patient and 5/patient during the first and second headaches following the intervention (p < 0.0001). Conclusion: This study documents the value of a workplace migraine intervention program, which focused on migraine prevention and symptomatic treatment. It also highlights the important role occupational health clinics can play in helping employers and employees reduce the burden of migraine.

La investigació de les causes dels accidents de treball mortals (ATM) es justifica per l'impacte des del punt de vista qualitatiu i per la necessitat de basar les estratègies preventives en l'evidència científica. Els objectius d'aquest treball són: descriure la distribució territorial i sectorial dels ATM a Espanya, avaluar-ne l'impacte, analitzar el paper de determinats factors de caire individual o agregat en la producció d'ATM, tant personals (edat, sexe) como laborals (ocupació, tipus de contracte, grandària de l'empresa, centre de treball i tasca habitual o no, hora del dia de l'accident, hora de la jornada de l'accident, dia de la setmana i circumstàncies de l'accident), així com de determinades magnituds macroeconòmiques (PIB i PIB per càpita, creixement econòmic, Jornada efectiva, Hores treballades i Índexs de temporalitat i rotació), i elaborar una proposta estructurada de mesures preventives a través d'un mètode estandarditzat. Per a assolir aquestos objectius s'ha fet l'anàlisi dels Anys Potencials de Vida Perduts (APVP) deguts a ATM, s'han calculat les incidències d'ATM (I) per comunitat autònoma, crues i estandarditzades per sector econòmic, s'ha fet una anàlisi ecològica la unitat d'anàlisi de la qual han estat les comunitats autònomes, s'ha fet un contrast estadístic de les circumstàncies dels ATM (forma de producció, agent causant, naturalesa i ubicació de les lesions) mitjançant la prova de xi quadrat, s'ha fet una anàlisi de casos i controls simple i multivariant mitjançant l' ajust d'una funció de regressió logística, i s'ha fet una anàlisi discriminant que incorpora totes les variables personals, laborals i de circumstàncies de l'accident. Finalment, s'ha elaborat una proposta de mesures preventives a través del mètode de la matriu de Haddon tridimensional. Els resultats indiquen que i) s'han trobat diferències sectorials i territorials estadísticament significatives en relació amb l'impacte (APVP) i la freqüència dels ATM (I), sense patró aparent de distribució territorial; ii) les diferències territorials no s'han trobat associades als indicadors macroeconòmics considerats; iii) els ATM difereixen de manera estadísticament significativa pel que fa als accidents de treball no mortals quant a la forma de producció, l'agent causant, el tipus de lesió i la part del cos lesionada; iv) l'edat avançada, el sexe masculí, el treball en els sectors d'agricultura i construcció, el treball en un centre no habitual o en una tasca no habitual, les empreses de 50 treballadors o menys, l'hora avançada de la jornada laboral i el treball de vesprada o nit estan associats significativament al resultat mortal dels accidents de treball. Aquests resultats poden servir com a punt de partença per al disseny de programes preventius en relació als ATM. / Research on the causes of fatal occupational injuries (FOI) is justified by their qualitative impact and the need of basing preventive strategies on the scientific evidence. The objectives of this work were: to describe the distribution of FOI in Spain by autonomous community and economic sector, to assess their impact, to analise the role of some individual or aggregate factors in the occurrence of FOI: personal (age, sex), occupational (job, type of contract, company size, usual or unusual workplace or job, hour of the day, hour of the workshift, day of the week and circumstances of the accident), or macroeconomic (GDP and GDP per head, economic growth, overall and mean worked hours and job temporarity or rotation), and to develop a structured proposal of preventive measures through a standardised method. To achieve these aims, an analysis of the Years of Potential Life Lost (YPLL) due to FOI, a calculation of FOI incidence (I) by autonomous community -raw and standardised by economic activity-, an ecologic analysis with autonomous communities as a unit of analysis, a chi square test on FOI circumstances (way of production, causing agent, nature and part of the body injured), a case-control analysis with the adjustment of a logistic regression function, and a discriminant analysis including all variables considered, were performed. Finally, a proposal of preventive measures through the three-dimensional Haddon matrix was done. Results show that i) statistically significant differences by economic activity and autonomous community on impact (YPLL) and incidence of FOI (I) were found, without any apparent pattern of territorial distribution, ii) territorial differences were not found to be related to the macroeconomic indicators considered, iii) FOI show statistically significant differences compared to non FOI regarding way of production, causing agent, nature and part of the body injured, iv) older age, male gender, working on agriculture and construction, working in an unusual workplace or job, companies with &#61603;50 workers, later workshift hours and working on the evening or night were significantly related to a fatal result of an occupational injury. These findings can serve as a starting point to design preventive programmes on FOI.

Se analiza el rendimiento diagnóstico de la tomografía de emisión de positrones por coincidencia (PET-c) en la estadificación del cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP). El proyecto consta de dos partes realizadas de forma sucesiva:En primer lugar, se diseña y elabora una parte experimental mediante un fantoma para establecer la resolución espacial máxima del equipo utilizado (gammacámara de coincidencia de triple cabezal detector), teniendo en cuenta el efecto de la corrección de atenuación. Se utiliza un fantoma cilíndrico con esferas de diferentes diámetros para simular lesiones pulmonares y distintas condiciones experimentales referidas a la concentración de actividad entre las esferas y el fondo. En segundo lugar, se analiza el rendimiento diagnóstico de la PET-c tras TAC basado en una cohorte retrospectiva de 188 pacientes con diagnóstico confirmado de CPCNP y tamaño de lesión mayor o igual al establecido previamente como límite de resolución del equipo. La estadificación clínica se establece inicialmente con TAC y en segundo lugar con PET-c y se categoriza en estadios operables e inoperables (según clasificación TNM) para establecer la indicación quirúrgica. La estadificación patológica (pTNM) en los pacientes intervenidos se considera el patrón oro. El análisis de los datos consiste en:a) Estudio de concordancia (índice de acuerdo observado, kappa simple y kappa ponderado) y b) Análisis del rendimiento diagnóstico evaluado mediante los parámetros usuales en la valoración de pruebas diagnósticas (Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo Positivo y Valor Predictivo Negativo) y el cálculo del estadístico C para el análisis de curvas ROC. La estadificación clínica y tras cirugía de la PET-c tras TAC muestra valores de concordancia que se sitúan en niveles "bueno" y "excelente" respectivamente, siendo superiores a los de la TAC y mostrando diferencias estadísticamente significativas. La PET-c tras TAC permite establecer las estadificación de todos los casos en que la TAC no logra hacerlo, al quedar como "indeterminada" la información, en algunos casos, de los descriptores N y M. El rendimiento diagnóstico de ambas pruebas al agrupar los pacientes en función de operabilidad / inoperabilidad respecto al patrón oro muestra valores superiores para la PET-c (S: 80%, E: 98%, VPP: 80% y VPN: 98% y estadístico C: 0,89) frente a la TAC aunque no se detectaron diferencias significativas. Pese a la falta de poder estadístico existente, los resultados del estudio contribuyen a consolidar las ventajas de añadir una PET-c a la TAC en la estadificación del CPCNP, puesto que supone una mejora diagnóstica que resulta trascendental en términos de pacientes inoperables que no son operados y pacientes operables que sí son intervenidos. / The purpose is to analyze the diagnostic performance of coincidence positron emission tomography (PET-c) in the staging of non-small cell lung cancer (NSCLC). Firstly, we designed an experimental study using a phantom to establish the spatial resolution of the equipment used (a triple head-detector coincidence gammacamera) assessing also the influence of attenuation correction. We used a cylindrical phantom with spheres of different diameters simulating lung lesions. The experimental conditions related to the activity into the spheres and background were modified.Secondly, we revised 188 patients in order to analyze the accuracy of PET-c after computarized tomography (CT). All patients had confirmed diagnosis of NSCLC and lesions greater than or equal to the limit of resolution of the gammacamera. The clinical stage was initially established with CT and after with PET-c. Patients were classified into operable and non-operable. The pathological stage was considered the gold standard. Data were analyzed by means of a concordance test (agreement index, and kappa value), accuracy (sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value) and analysis of ROC curves. When performing PET-c after CT, concordance for both the clinical stage and the pathologycal stage showed values "good" and "excellent" respectively, being higher than CT alone. They showed statistically significant differences. The PET-c after CT allowed the staging of all cases in which the CT was unable to stage (cases "unspecified" for descriptors N and M). The results of the diagnostic performance of both tests are grouped in categories for the surgical indication and compared to the gold standard. PET-c showed higher values (S: 80%, E: 98%, PPV: 80% and NPV: 98% C value: 0.89), than those obtained for the CT, but non significant differences were detected. Despite the fact that non statistical power exists, these results support the benefits of adding a PET-c in the staging of NSCLC. PET-c improves the diagnostic selection of patients who must not be operated and patients who will obtain surgical benefit.

La evolución post-trasplante de los pacientes cuya indicación es la cirrosismixta (virus C+alcohol) es desconocida. Por otra parte, el tratamiento antiviralcon interferón-pegilado + ribavirina es la alternativa terapéutica para aquellospacientes que desarrollan hepatitis C recurrente post-trasplante. Se desconocesi la respuesta al tratamiento es diferente entre los trasplantados por cirrosisvirus C o cirrosis mixta. Los objetivos de esta tesis fueron: (1) analizar en tresgrupos de pacientes (trasplantados por cirrosis virus C, cirrosis mixta y cirrosispor alcohol) las características clínicas analíticas e histológicas, lascomplicaciones metabólicas, las causas de pérdida del paciente y del injerto yla recidiva alcohólica y (2) determinar la respuesta y tolerancia al tratamientoantiviral post-trasplante entre el grupo virus C frente al grupo mixto así comoidentificar factores de respuesta virológica precoz en todos los pacientes. Losresultados más relevantes fueron: (1) los pacientes trasplantados por cirrosismixta fueron más jóvenes que los pacientes con etiología aislada y fueronpredominantemente hombres; (2) las complicaciones metabólicas y los tumoresde novo post-trasplante fueron más frecuentes en los trasplantados por alcohol;(3) la pérdida del paciente y del injerto fue más frecuente en los trasplantadospor virus C siendo la pérdida del paciente en los VHC+ la recidiva viral posttrasplantey en el grupo alcohol, la inmunosupresión, en especial, lasinfecciones y los tumores de novo; (4) la supervivencia fue significativamentemenor en el grupo virus C con una supervivencia similar entre el grupo mixto yel alcohol; (5) la recidiva histológica fue similar entre el grupo virus C y el grupomixto; (6) los pacientes del grupo mixto recibieron tratamiento antiviral conmayor frecuencia que los del grupo VHC; (7) la respuesta al tratamientoantiviral fue similar entre los trasplantados por virus C frente al grupo mixto(52% en virus C frente a 43% en mixto) sin objetivar diferencias en latolerancia; (8) una respuesta virológica precoz definida como PCR-VHCnegativa al 3er mes de iniciado el tratamiento y una mayor adherencia al mismo(mayor dosis y duración de tratamiento) se asociaron con la respuestavirológica sostenida. / Evolution after liver transplantation (LT) in mixed cirrhosis (hepatitisC(HCV)+alcohol) is unknown. Moreover, antiviral treatment with pegylatedinterferon+ribavirin is the only therapy for recurrent hepatitis C and it isunknown if response is different among both groups(HCV-related cirrhosis ormixed cirrhosis). The aims of this thesis were: (1) to analyze in three groups ofpatients (HCV-related cirrhosis, mixed cirrhosis and alcohol-cirrhosis) basalfeatures, clinical, biochemical, histologic evolution, and metabolic complicationsafter liver transplantation, causes of graft and patient lost and alcoholrecidivism and (2) to analyze response and tolerance to antiviral treatment withpegylated-interferon and ribavirin in recurrent hepatitis C among HCV-relatedcirrhosis and mixed cirrhosis and to identify variables associated with earlyvirological response. The main results were: (1) Patients with mixed cirrhosiswere significantly younger at transplantation compared to the other groups andmainly men, (2) There were more patients with metabolic complications and denovo tumors among alcohol-groups, (3) Patient and graft lost were morefrequent in HCV group. In HCV group the main cause of death was recurrenthepatitis C and in alcohol group the main cause of death wasimmunosuppression due to sepsis and de novo tumors (4) Survival wassignificantly lower in HCV-related cirrhosis in comparison to alcohol-relatedcirrhosis and mixed cirrhosis, (5) Histologic evolution was similar among HCVrelatedcirrhosis and mixed cirrhosis (6) Patients with mixed cirrhosis receivedmore antiviral treatment, (7) Response to antiviral treatment was similar amongHCV-cirrhosis and mixed cirrhosis:(sustained virological response: 52% in HCVrelatedcirrhosis and 43% in mixed cirrhosis, p=ns). (8) An early virologicalresponse defined as PCR-HCV negative at 3rd month after treatment and abetter adherence (correct doses and correct duration of treatment) wereassociated with a sustained virological response.

Está bien establecido que el alcohol es un tóxico para numerosos órganos, especialmente para el hígado y el cerebro, causando en ellos una gran variedad de cambios bioquímicos, fisiológicos y funcionales. De los numerosos mecanismos que se han postulado como implicados en la hepatopatía alcohólica y en el daño cerebral inducido por el alcohol, la aparición de procesos inflamatorios parece tener un papel esencial. Hemos demostrado que tras el consumo crónico de alcohol, se produce un incremento en la liberación de mediadores inflamatorios (IL-1&#61538;, iNOS y COX-2) y daño celular por apoptosis, tanto en hígado como en cerebro, y que este daño está asociado a la activación de la señal inflamatoria de los receptores IL-1RI y TLR4 (MAPK, NF-kappaB y AP-1) inducida, tanto en los hepatocitos, como en las células astrogliales. La respuesta inflamatoria inducida por el etanol en los astrocitos, se debe a una interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4, ya que la inhibición de estos receptores con anticuerpos bloqueantes específicos (anti-TLR4 e -IL-1RI), previene la activación de mediadores inflamatorios y muerte celular causada por el alcohol. Esta interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4 no es directa, sino que puede estar relacionada con la capacidad del etanol de alterar los lípidos de membrana. Los lipid rafts (LR) son microdominios de membrana ricos en colesterol y esfingolípidos, cuya implicación en transducción de señales y endocitosis está cada vez más demostrada. Nuestros resultados muestran que el etanol puede activar a estos receptores facilitando su reclutamiento en los lipid rafts (LR) caveolae, promoviendo su señalización intracelular, ya que también observamos una traslocación de proteínas que intervienen en su señalización, como IRAK y P-ERK. Además, la inducción de la señalización del receptor IL-1RI promovida por el etanol, genera una internalización y endocitosis caveolar de este receptor, causando endosomas aberrantes de gran tamaño. En conclusión, uno de los mecanismos implicados en la neuroinflamación inducida por el etanol, sería a través del reclutamiento y activación de TLR4/IL-1RI en LR caveolae, promoviendo un aumento en su señalización a través de la endocitosis mediada por caveolas. / It is well established that alcohol is toxic for a great number of organs, especially for liver and brain, causing biochemical, functional and physiological alterations. Numerous mechanisms have been implicated in alcoholic liver disease and brain damage induced by ethanol, but the initiation of inflammatory processes seems to be an essential role. We have demonstrated that chronic alcohol consumption induce inflammatory mediators release (IL-1&#61538;, iNOS and COX-2) and apoptosis cell damage, in the liver and the brain, and this damage is associated with activation of the receptors IL-1RI/TLR4 inflammatory signalling response (MAPK, NF-kappaB and AP-1) induced by ethanol, in both hepatocytes and astroglial cells. The inflammatory response induced by ethanol in astrocytes is due to an interaction of ethanol with IL-1RI and TLR4, because inhibition of these receptors with blocking antibodies prevents inflammatory mediators induction and cell death caused by ethanol. The action of ethanol on these receptors is not a direct interaction, because ethanol's actions are induced by alterations of membrane lipids. Lipid rafts (LR) are enriched membrane cholesterol microdomains, implicated in signal transduction and endocytosis. Our results show that ethanol activates these receptors, facilitating their recruitment into LR caveolae, promoting signalling response, because we also observed the traslocation of signalling proteins, such as IRAK and P-ERK. Additionally, the induction of IL-1RI receptor signalling caused by ethanol generates IL-1RI internalization and caveolar endocytosis, causing the formation of enlarged endosomes in the cytoplasm. In conclusion, our results suggest that ethanol activates TLR4/IL-1RI by promoting the recruitment of these receptors into the LR caveolae, leading to activation and signalling by a caveolae-mediated endocytosis. Our data suggest that TLRs receptors, particularly TLR4/IL-1RI, are important targets of ethanol-induced inflammatory damage in the brain.

NTRODUCCIÓN E HIPÓTESIS DE TRABAJO: El Meduloblastoma es un tumor embrionario de localización cerebelosa y el tumor maligno del sistema nervioso central más frecuente en la infancia. Histológicamente es un tumor de células pequeñas, redondas y azules y se subdivide en tipo clásico, desmoplásico, con extensa nodularidad y de células grandes (anaplásico). La alteración más frecuentemente observada en el análisis citogenético y molecular del Meduloblastoma es la pérdida de material genético en el brazo corto del cromosoma 17 (17p) constatándose pérdidas alélicas en 17p13.3 en aproximadamente el 40% de los tumores. Ello sugiere la existencia de un gen supresor de tumores localizado en 17p implicado en la etiopatogenia del tumor.Se dispone de una serie de 16 muestras tumorales de Meduloblastoma congeladas a -80º C. En ella se había estudiado previamente la pérdida de heterocigosis (LOH) en 17p con marcadores microsatélite y delimitado una región mínima común de pérdida en 17p13.3. El propósito del presente trabajo es la identificación de un posible gen supresor de tumores implicado en Meduloblastoma mediante el estudio de expresión en mRNA por RT-PCR de cinco genes seleccionados de la región crítica (RUTBC1, PITPN, MNT, DPH1 y RILP). También se ha realizado análisis histopatológico (tipo histológico, presencia de hiperplasia vascular y necrosis tumoral), inmunohistoquímico (proteína gliofibrilar ácida (PGFA), neurofilamentos (NF), P53 y Ki 67) y revisión de datos clínicos (edad, sexo, localización, estadio, grupo de riesgo) de los casos.RESULTADOS: Dieciséis casos de Meduloblastoma pediátrico con edades entre 0 y 12 años. Once varones y cinco mujeres. Catorce casos de localización en vermis y dos en hemisferio cerebeloso. Según el estadiaje de Chang 7 casos en T2 al diagnóstico, 9 en T3, 6 en M0, 6 en M1, y 4 en M2. Grupos de riesgo; 12 riesgo estándar y 4 casos de alto riesgo. Histopatología: Catorce casos de tipo clásico y dos de tipo desmoplásico. No se han encontrado otros tipos histológicos. Se observó hiperplasia vascular en dos casos y necrosis tumoral en ocho. Estudio inmunohistoquímico: Expresión de PGFA en 68% de casos, NF en 25% y P53 sobrexpresada en 37,5%. Ki67 fue en 75% de los tumores positivo en más del 35% de núcleos tumorales. Estudio molecular: En el estudio de expresión (mRNA) por RT-PCR de los genes seleccionados se ha constatado presencia de la misma en la mayor parte de las muestras tumorales para los genes DPH1, PITPN y MNT. La expresión de RILP se encontró alterada en 80% de casos y en 50% para el gen RUTBC1, por tanto, ambos genes son considerados genes supresores candidatos. El análisis en DNA genómico por PCR semi-cuanitativa ha mostrado mayor pérdida de RILP que de RUTBC1. No se han encontrado mutaciones tras secuenciación del gen RILP en las muestras tumorales con LOH.CONCLUSIONES. Tras el análisis de los resultados se ha constatado que: Existe una relación estadísticamente significativa entre la expresión inmunohistoquímica de P53 y la necrosis tumoral. La positividad intensa para Ki67 se asocia a positividad para P53 y marcadores de agresividad histológica (necrosis tumoral, hiperplasia). Los estudios de expresión en las muestras tumorales permiten descartar a los genes DPH1, PITPN y MNT como posibles genes supresores implicados en Meduloblastoma. Los genes RILP y RUTBC1 son considerados como genes candidatos, ya que su expresión está notablemente disminuida en las muestras tumorales. No se han encontrado mutaciones en la secuenciación del gen RILP en las muestras tumorales con LOH en 17p13.3, con lo cual, muy probablemente no esté implicado en la patogenia del Meduloblastoma. / OBJECT: Medulloblastoma is an invasive embryonal cerebellar tumor and the most frequent malignant tumor of the brain in the pediatric population. Molecular genetic studies showed allelic loss of 17p13.3 in approximately 40% medulloblastomas, suggesting the existence of a tumor suppressor gene in this region involved in the pathogenesis of the tumor. The aim of this study was to identify a tumor suppressor gene by expression analysis of candidate genes in this region.METHODS: In a series of 16 fresh frozen tumor samples from pediatric medulloblastomas previously studied for loss of heterozygosity (LOH) defined a common region of loss at 17p13.3. mRNA expression was analysed by RT-PCR of the five genes selected from the critical region (RUTBC1, PITPN, MNT, DPH1, RILP). Clinicopathological and inmunohistochemical studies were also performed.RESULTS: The series included fourteen classical and two desmoplastic medulloblastoma, from patients in an age range of 0-12 years. Vascular hyperplasia occurred in two cases and tumoral necrosis in eigh. Immunohistochemical studies were positive for GFAP in 68% cases, NF in 25 % , for P53 in 37,5% and high Ki67 in 75%. Ki67 intense positivity and P53 expression, were related with tumor necrosis and vascular hyperplasia.RT-PCR analysis showed mRNA expression for DPH1, PITPN and MNT genes in most of the tumoral samples. RILP gene expression was altered in 80% cases and RUTBC1 in 50%. DNA genomic studies by semi-quantitative PCR showed more genomic loss of RILP than RUTBC1 gene. No mutation was identified by sequencing the cDNA from RILP gene in five tumoral samples with LOH.CONCLUSIONS: Expression studies allowed to discard DPH1, PITPN and MNT genes as possible tumor supressor genes implicated in medulloblastoma. RILP and RUTBC1 genes are considered as potential tumor supressor genes since their expression is remarkably decreased. However, the lack of mutations in RILP gene, suggests that it is not a suppressor gene implicated in medulloblastoma pathogenesis.

Se trata de un estudio retrospectivo de una serie de 60 pacientes con tumores gliales astrocitarios, con un estudio protocolizado de la clínica, radiología: Resonancia Magnética (RM) y en algunos pacientes Espectroscopia por Resonancia Magnética de Protón (ERMH1); así como neuropatolía de estas neoplasias con los siguientes objetivos:1. Establecer un patrón de caracterización clínico, radiológico y neuropatológico de los tumores gliales astrocitarios del SNC.2. Caracterizar protocolizadamente los criterios radiológicos con las técnicas de RM y ERMH1.3. Establecer criterios diferenciales mediante un estudio comparativo de Astrocitoma anaplásico (grado III) y Glioblastoma multiforme (grado IV).4. Analizar el valor pronóstico de los criterios clínicos, neuropatológicos y radiológicos estudiados.Estos objetivos se desarrollan a partir de la hipótesis de partida de que suponemos que deben existir diferencias clínicas y radiológicas suficientes para poder distinguir un Astrocitoma anaplásico (grado III) de un Glioblastoma multiforme (grado IV), y utilizamos el estudio neuropatológico como "patrón diagnóstico" de referencia.Se realiza una revisión bibliográfica de los tumores gliales astrocitarios de alto grado, así como de la RM y ERMH1.En el apartado de material y métodos se cita la procedencia de los pacientes, con los criterios de inclusión y exclusión que se emplearon para la obtención de los mismos. Además se expone los criterios utilizados o la forma de valorar las variables clínicas, radiológicas y neuropatológicas incluidas en el estudio.Mostramos los resultados clínicos, radiológicos y neuropatológicos de cada uno de los grupos de pacientes primero de manera individual cada uno de los grupos y posteriormente realizamos un estudio comparativo de los resultados obtenidos señalando los datos más relevantes clínicos, radiológicos y neuropatológicos, para mostrar las diferencias existentes entre los grupos de pacientes. Calculamos el coeficiente de correlación de Pearson para establecer el grado de asociación lineal entre las variables del estudio. Realizamos un estudio de supervivencia con el análisis estadístico de Kaplan-Meier, obteniendo parámetros clínicos, radiológicos y neuropatológicos con importancia pronóstica de forma independiente y con diferencias estadísticamente significativas.Realizamos una discusión de los resultados obtenidos y finalmente se exponen las conclusiones de nuestro estudio. / This is a retrospective study of a series of 60 patients with astrocytic glial tumors, a docketed study for clinical, radiology: Magnetic Resonance Imaging (MRI) and in some patients, 1H-Magnetic Resonance Spectroscopy (1HMRS) as well as neuropathology of these tumors with the following objectives:1. Establish a pattern of clinical, radiological and neuropathological of astrocytic glial tumors of the CNS.2. Protocolized characterize radiological criteria with MRI techniques and 1HMRS.3. Establish criteria spreads through a comparative study of anaplastic astrocytoma (grade III) and glioblastoma multiforme (grade IV).4. To analyze the prognostic value of clinical, neuropathological and radiological criteria.These objectives are developed from the initial hypothesis with the assumption that there must be clinical and radiological differences to distinguish an anaplastic astrocytoma (grade III) from a glioblastoma multiforme (grade IV) and neuropathological study used as gold standard.We performed a literature review of the astrocytic glial tumors of high grade, as well as MRI and 1HMRS.In the section on material and methods cited the source of patients, with inclusion and exclusion criteria were used to obtain them. Also discussed the criteria used or how to assess the clinical, radiological and neuropathological variables included in the study.We present clinical, radiological and neuropathological results for each of the groups and conduct a comparative study of the most relevant clinical, radiological and neuropathological results, to show differences between patient groups. We calculated the Pearson correlation coefficient to establish the degree of linear association between variables. We also conducted a survival study with statistical analysis of Kaplan-Meier, obtaining clinical, radiological and neuropathological parameters with prognostic importance independently and with statistically significant differences.We conducted a discussion of the results and subsequently present the conclusions of our study.

INTRODUCCIÓN: La otitis media (OM) es una de las enfermedades más frecuentes de la infancia y una de las causas más común de consulta pediátrica. Su elevada frecuencia supone un elevado impacto tanto económico como social. La estimación de la incidencia de Otitis Media Aguda (OMA) en nuestro medio, así como la incidencia de Otitis Media Serosa (OMS) e implantación de tubos de ventilación, es necesaria para poder calcular su repercusión en el ámbito social y económico y esto, a su vez, es fundamental para poder estimar el impacto de la administración universal de la vacuna antineumocócica conjugada o la vacuna antigripal en la OMA.OBJETIVO: Estimar el impacto (incidencia, tratamiento y complicaciones) de Otitis Media Aguda (OMA) y Otitis Media Serosa (OMS) en menores de 5 años de la Comunidad Valenciana (España). Calcular el coste médico directo de la OMA mediante análisis de costes de número de visitas requeridas por episodio, tipo de consulta y lugar de diagnóstico y cálculo del coste farmacéutico ocasionado.SUJETOS Y MÉTODOS: Cohorte retrospectiva de 1399 niños seguidos durante los 5 primeros años de vida. 17 pediatras revisaron las historias clínicas de sus pacientes nacidos en 1995 y 1996, controlados desde su nacimiento hasta los 5 años. Se obtuvo de cada niño el número de otitis, tratamiento, complicaciones e intervenciones requeridas. Para el análisis de costes directos se identificaron los recursos implicados en el proceso, considerando como gastos directos sanitarios a los generados en la consulta de pediatría de atención primaria. Se cuantificaron los recursos a través de los datos recogidos y se realizó un análisis detallado de los elementos implicados para evitar solapamiento de gastos. Se asignó un precio estándar unitario a cada uno de los recursos identificados.RESULTADOS: Hubo 2961 episodios de OMA en los primeros 5 años de vida (2,23 casos/ niño), 476 casos (16,1%) antes del año y 1346 entre el primer y segundo año (45,5%). Al tercer año el 59,8% había presentado al menos un episodio. La mayoría de casos (80,9%) se diagnosticó en Atención Primaria, con 1,81 visitas/episodio de media para su seguimiento. El 94,5% de los episodios fueron tratados con antibiótico (amoxicilina-clavulanico 38,8%, cefuroxima-axetilo 14,3%, claritromicina 8,2% y amoxicilina 5,9%). El 8,5 % requirió cambio a un segundo antibiótico. 217 niños (15,2%) presentaron al menos un episodio de OMS. 26 pacientes (1,8%, IC95% 1,2-2,7%) necesitaron implantación de tubos de ventilación. 24 niños (1,7%) presentaron hipoacusia secundaria. Hubo un caso de meningitis y 2 de otorrea crónica. No hubo mastoiditis. Para estimar el coste directo de la OMA, se consideró el gasto realizado en visitas médicas y el correspondiente a mediación prescrita, tanto microbiana como sintomática. El coste directo total estimado de OMA en nuestra muestra ascendió a 108.348,94 Euro.CONCLUSIONES: La incidencia de OMA en la Comunidad Valenciana es de 40014 episodios/100.000 niños menores de 5 años/ año (IC95% 39700-40300). Supone un gran impacto sanitario por el elevado número de visitas, uso antibiótico, cirugía asociada y necesidad de rehabilitación auditiva. En la Comunidad Valenciana, el coste directo de OMA en menores de 5 años entre 1995 y 2001 asciende a un total de 18,2 millones de Euros, 36,59 Euros por episodio y 81,59 Euros por niño. / Introduction: Acute otitis media (AOM) is one of the most common problems in pediatrics and the one most commonly treated with antibiotics. Objective: To assess the burden (incidence, treatment and complications) of acute otitis media (AOM) and otitis media with effusion (OME) in children younger than 5 years of age from Valencia, Spain.Subject and methods: We performed a retrospective cohort study of 1,399 children followed-up for the first 5 years of life. Seventeen pediatricians reviewed the medical records of their patients born in 1995 and 1996 and followed-up from birth until the age of 5 years. For each child, the number of otitis episodes, treatment, complications, and surgical interventions was obtained.Results: There were 2,961 episodes of AOM in the first 5 years of life (2.23 cases/child). Four hundred seventy-six cases (16.1%) occurred before 1 year of age and 1,346 between the first and second year of life (45.5%). By the third year of life, 59.8 % had had at least one episode. In most children (80.9%), diagnosis was made in primary care and required a median of 1.81 visits/episode for follow-up. A total of 94.5% were treated with antibiotics (amoxicillin-clavulanate 38.8%, cefuroxime 14.3%, clarithromycin 8.2% and amoxicillin 5.9%) and 8.5% required a change of antibiotic therapy. Two hundred seventeen children (15.2%) had at least one episode of OME. Twenty-six patients (1.8%, 95% CI: 1.2-2.7%) required insertion of ventilation tubes. Twenty-four patients (1.7%) had secondary hypoacusis. There was one case of meningitis and two cases of chronic otorrhea. No cases of mastoiditis were recorded. To estimate the direct cost of AOM, measured values included the expenditures attributable to medical visits and the number and type of medications used. The direct cost attributable to AOM was 108.348,94 Euro. Conclusions: The incidence of AOM in Valencia is 40,014 episodes/ 100,000 children younger than 5 years/year (95%CI: 39,700-40,300). It represents a significant burden due to the large number of visits, antibiotic use, associated surgical procedures and need for auditory rehabilitation. In Valencia, the total direct cost attributable to AOM in 1995-2001 was 18,2 million Euro, 36,59 Euro/episode and 81,59 Euro/child.

JUSTIFICACIONEl envejecimiento de la población que caracteriza en las últimas décadas a las sociedades occidentales, condiciona la asistencia sanitaria que se debe procurar a la población. En España, más de 4 millones de habitantes son mujeres de entre 45 y 65 años, periodo durante el que se establecerá la menopausia. Entre las consecuencias del cambio hormonal que la caracteriza, cabe destacar por el gran impacto sociosanitario que supone, el aumento de riesgo para desarrollar osteoporosis (OP). En este periodo de la vida aumenta la prevalencia de hipertensión arterial (HTA), de gran importancia por ser factor de riesgo modificable para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, 1ª causa de mortalidad en la mujer adulta. Las características epidemiológicas de ambos procesos son coincidentes; además la existencia de una posible conexión entre el metabolismo del calcio y la HTA, así como la presencia de receptores para angiotensina en tejido óseo cuya activación provoca aumento de reabsorción ósea y disminución de mineralización, abren la expectativa de una posible relación fisiopatológica entre HTA, OP y fármacos Inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina. OBJETIVOS1. Determinar si las mujeres postmenopausicas hipertensas presentan diferente densidad ósea que las mujeres postmenopausicas normotensas.2. Comprobar en mujeres postmenopausicas hipertensas las consecuencias del tratamiento con fosinopril a dosis eficazmente antihipertensivas sobre la masa ósea.MATERIAL Y METODOSLa muestra se formó con 104 mujeres menopáusicas, de edad entre 40 y 70 años, procedentes de una consulta de Atención Primaria del Centro de Salud de Puerto de Sagunto, y de la Unidad de Menopausia del Hospital La Fe de Valencia. Se excluían si presentaban riesgo de OP 2ª, tomaban fármacos que afectaran a masa ósea o tratamiento antihipertensivo. Se practicó anamnesis, exploración física, densitometría ósea (DEXA) y marcadores de reabsorción ósea. En una 2ª fase de cohortes, se seleccionaron 27 mujeres normotensas y 15 hipertensas candidatas a tratamiento antihipertensivos con IECA, cumplimentadoras y con buen control de HTA bajo dicho tratamiento. La cohorte expuesta recibió tratamiento con fosinopril, a 20 mg/día vía oral. Cohorte expuesta y no expuesta recibieron seguimiento clínico, DO basal y al cabo de 12 meses. RESULTADOS1ª FASE: No se objetivaron diferencias significativas entre densidad ósea (DO) de mujeres normotensas e hipertensas. Se clasificaron siguiendo criterios de la OMS, y había diferencia significativa (p 0,04) entre ambos grupos, destacando mayor prevalencia de OP entre mujeres con HTA (14/45 vs 20/48).2ª FASE: La DO basal y final de las mujeres expuestas a tratamiento con fosinopril no presentaba diferencias significativas. El grupo de control sí presentaba diferencias, con DO final inferior a la basal en cuello de fémur (p 0,01) y en columna lumbar (p 0,002). La determinación de Deoxipiridinolina por inmunoanalisis en orina de la cohorte expuesta, también mostró diferencia, con cifra final (6,68 nmol DPD/mM creatinina) menor a la basal (6,84 nmol DPD/mM creatinina) (p 0,03).CONCLUSIONES1. Las mujeres menopausicas hipertensas presentan mayor prevalencia de osteoporosis que las normotensas.2. El tratamiento de la hipertensión arterial en mujeres postmenopausicas con fosinopril a las dosis utilizadas se asocia a la ausencia de la pérdida de masa ósea ligada al grupo etario incluido en este estudio. / JUSTIFICATION The most recent research on bone metabolism open the possibility of a relationship between essential hypertension (HTA), osteoporosis (OP) and ACE Inhibitor (ACEI). OBJECTIVES 1, To study if hypertensive postmenopausal women present different bone density than normotensive menopausal women. 2. To verify on bone mass of hypertensive postmenopausal women the consequences of treatment with fosinopril at effectively antihypertensive doses. METHODOLOGY The sample was formed by 104 menopausal women aged between 40 and 70 years. They come from a Primary Care Center of Puerto de Sagunto and from the Menopause Unit of La Fe Hospital in Valencia. Anamnesis, physical exploration, bone mineral density (DEXA) and markers of bone resorption were practiced on these women. In a second phase of cohorts, 27 women normotensive and 15 hypertensive were selected. Hypertensive women were candidates to treatment antihypertensive with ACEI, reliable and with good control of HTA under this treatment. Cohort exposed received treatment with fosinopril oral. All of them received clinical tracking, basal and after 12 months bone density (BD). RESULTS 1ª PHASE: Significant differences between BD of normotensive and hypertensive women were not observed. They were classified with criteria of the WHO, and it was a significant difference (p 0.04) between both groups, emphasizing greater prevalence of OP between women with HTA (14/45 versus 20/48). 2ª PHASE: The basal and final BD of the exposed women to treatment with fosinopril did not present significant differences. The control group presented differences, with inferior final BD to the basal one in neck of femur (p 0.01) and in lumbar column (p 0.002). The basal and final determination of Deoxipiridinolin by inmunoanalysis in urine of cohort exposed were differents, with final number (6.68 nmol creatinine DPD/mM) smaller than the basal one (6.84 nmol creatinine DPD/mM) (p 0.03). CONCLUSIONS 1. Hypertensive menopausal women present greater prevalence of osteoporosis than normotensive women. 2. The treatment of essential hypertension in postmenopausal women with fosinopril at the used doses is associated to the absence of the loss of bone mass related to the age in the group included in this study.