La recherche de facteurs génétiques de susceptibilité aux infections virale dans des populations générales exhaustives endémiques est une approche originale en épidémiologie génétique. Nos travaux de thèse nous ont permis d’établir, dans une population endémique pour deux virus oncogènes MCPyV et HHV-8 au Cameroun et dans une population endémique pour le VHC en Egypte, plusieurs arguments forts en faveur d’une susceptibilité génétique aux infections par les virus oncogènes humains définies par la séropositivité/ séronégativité vis-à-vis du virus impliqué. Concernant l’infection par le MCPyV, dont les modes de transmission sont peu connus, nous avons mis en évidence l’existence de fortes corrélations familiales mère-enfant et entre enfants pour la séropositivité au virus, en faveur d’une transmission virale par contacts proches. Ces résultats sont similaires à ceux observés pour l’HHV-8, dans la même population, virus pour lequel la transmission par voie salivaire est l’hypothèse la plus forte. Concernant l’infection par l’HHV-8, nous avons identifié un locus majeur de prédisposition à l’infection par une analyse de ségrégation mettant un gène majeur mendélien autosomique récessif prédisposant à l’infection, suivie d’une analyse de liaison paramétrique utilisant le modèle de l’analyse de ségrégation. Concernant l’infection par le VHC, nous avons identifié par une analyse de liaison génétique un locus majeur de prédisposition à l’infection. Nous avons ensuite identifié, par une analyse d’association en génome entier sur une grande cohorte de plus de 6500 individus, trois signaux associés avec l’infection par le VHC. Par ailleurs, nous avons également réalisé une étude fine des variants du locus du gène IL28B, associés à la clairance du VHC, cohérente avec les résultats publiés au cours de nos travaux. L’identification de facteurs génétiques impliqués dans la susceptibilité aux infections virales oncogènes et aux cancers associés permettra de mieux comprendre la physiopathologie de la réponse à ces infections et les mécanismes intervenant depuis l’exposition virale jusqu’au développement de cancers. / The identification of genetic variants predisposing to viral infection in highly endemic general populations is an original approach in genetic epidemiology. Our work suggests a genetic control of the susceptibility to human oncogenic viruses infection, in a population in Cameroon in which MCPyV and HHV-8 are highly endemic and in an Egyptian population in which HCV is endemic. MCPyV is thought to be the etiological agent of Merkel cell carcinoma, but little is known about its distribution and modes of transmission. We provided evidence for familial aggregation of MCPyV infection status suggesting that MCPyV infection is acquired through close contact, possibly involving saliva and/or the skin, especially between young siblings and between mothers and their children. Infection with HHV-8 has been shown to display strong familial aggregation, in countries in which HHV-8 infection is endemic. Our segregation analysis provided strong evidence for a recessive major gene conferring predisposition to HHV-8 infection. The following linkage analysis identified a single region on chromosome 3p22 significantly linked to HHV-8 infection. This study provides the first evidence that HHV-8 infection in children in endemic areas has a strong genetic basis. Concerning HCV infection, we performed a linkage analysis that mapped a major locus predisposing to HCV infection in an Egyptian cohort. We then performed a genome-wide association study in more than 6500 individuals, identifying three signals associated with HCV infection. Finally we investigated the role of several IL28B SNPs in HCV spontaneous clearance in an Egyptian population. The results confirm the major role of IL28B variants in the spontaneous clearance of HCV genotype 4 infection in an Egyptian population. The identification of genetic variants predisposing to viral infection should greatly improve our understanding of the molecular mechanisms involved in the response to these infections and may also unravel new pathways for investigation in viruses-associated diseases, such as cancer.

La lèpre est une maladie tropicale négligée qui atteint près de 200 000 personnes chaque année et dont l’agent causal est Mycobacterium leprae. La susceptibilité génétique de l’hôte à la maladie est bien établie, et a permis de comprendre certains mécanismes de la physiopathologie de la maladie. Il existe par ailleurs une grande variabilité inter-individuelle des manifestions cliniquesde la maladie, qui s’étendent d’un pôle dit tuberculoïde à un pôle dit lépromateux. Nous avons cherché à identifier les facteurs de susceptibilité génétique à cette polarisation de la maladie. Nous avons tout d’abord décrit que le sexe et l’âge sont des facteurs non-génétiques associés à ce phénotype.Notre travail s’est ensuite appuyé sur les outils classiques de l’épidémiologie génétique, c’est à dire les études de liaison et d’association, pour identifier des variants génétiques qui influencent la polarisation de la lèpre. Nous avons utilisé une puce à ADN pangénomique avec plus de 500 000 marqueurs pour génotyper un échantillon de familles vietnamiennes comprenant 939 malades, dont 692 enfants. Nous avons identifié une liaison de la région 19p12 avec la polarisation de la lèpre. L’étude d’association n’a pas permis d’identifier de signal significatif à l’échelle du génome. Nous avons développé un nouveau test d’association pour des données familiales qui a permis d’améliorer les résultats sans atteindre la significativité. Notre travail sera prolongé par des études d’association dans deux populations cas-témoins du Vietnam et du Brésil. Nous chercherons à identifier les marqueurs causaux au sein de la région de liaison 19p12 d’une part, et à découvrir de nouveaux variants d’autre part. L’identification de marqueurs associés à la polarisation de la lèpre permettra de mieux prévoir l’évolution de la maladie et de proposer des traitements plus ciblés selon le risque génétique individuel. / Leprosy is a neglected tropical disease that affects nearly 200,000 people each year and caused byMycobacterium leprae. Genetic host susceptibility to the disease is well established, and helped to understand some of the mechanisms of the disease’s physiopathology. There is also a wide inter-individual variability of the clinical manifestations of the disease, which runs from a so-said tuberculoid to a so-said lepromatous pole. We sought to identify genetic susceptibility factors for this polarization of the disease. We initially described gender and age as non-genetic factors associated with this phenotype. We then based our analysis on the classical tools from thefield of genetic epidemiology, namely linkage and association studies, to identify genetic variants that influence leprosy polarization. We used a DNA-microarray with 500,000 markers spanning over the whole genome to genotype a sample of Vietnamese families including 939 patients, of which 692 were children. We have found a region linked to leprosy polarization on chromosome 19p12. The association study could not identify a significant signal across the genome. We developed a new test for association designed for familial data that improved the results without reaching significance. Our work will be pursued by association studies in two case-control populations from Vietnam and Brazil. We will try to identify the causal markers within the 19p12 linkage region on the one hand, and to discover new variants on theother hand. The identification of markers associated with leprosy polarization could help us to better predict the evolution of the disease, and to offer more targeted treatments to patients, based on their individual genetic risk.