Thèse de doctorat--Sciences naturelles--Faculté des sciences de Paris, 1897. N°: 929.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 107-128. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

La diète est un facteur déterminant de la modulation du microbiote intestinal. La diète et le microbiote intestinal interagissent pour affecter la composition corporelle de l'hôte. En fait, le microbiote intestinal est essentiel pour la digestion des aliments et, par conséquent, une variation du microbiome intestinal peut affecter la disponibilité des substrats énergétiques, le métabolisme de l'hôte et la composition corporelle. Les oligo-éléments sont considérés comme des micronutriments alimentaires ayant des fonctions importantes dans la physiologie microbienne et celle de l'hôte. De plus, des preuves scientifiques suggèrent que l'alimentation joue un rôle dans l'obésité et ses comorbidités, en partie grâce à ses interactions avec le microbiote intestinal de l'individu et son effet sur les médiateurs lipidiques de l'endocannabinoïdome impliqués dans le contrôle de l'énergie et de la satiété. Cette thèse vise à déterminer les effets de trois oligo-éléments alimentaires, le sélénium (Se), le fer (Fe) et le manganèse (Mn), en interaction avec la composition globale de la diète - faible en graisse et en saccharose (LFLS) et/ou élevée en graisse et en saccharose (HFHS) - et leur effet sur la modulation du microbiote intestinal et l'influence potentielle sur l'hôte via le système endocannabinoïde élargi, ou endocannabinoidome (eCBome) dans un modèle animal sensible à l'obésité. Les expériences ont été menées chez des souris (mâles et femelles). Les données ont ensuite été stratifiées pour évaluer l'influence du sexe sur les réponses des souris. Dans le premier chapitre, nous avons montré les effets de la variation alimentaire en sélénium (Se) sur la prise de poids, en particulier dans les diètes LFLS. En outre, l'effet du Se, en particulier des diètes enrichis en Se avec les diètes HFHS, a été associé à l'augmentation de l'abondance relative de familles microbiennes intestinales spécifiques telles que les *Peptostreptococcaceae* et les *Lactobacillaceae*. Parallèlement, il est démontré que les variations alimentaires de ce minéral modifient les niveaux de production des médiateurs endocannabinoïdes circulants tels que le 2-docosahexaenoyl-glycerol (2-DHG), un médiateur ayant des actions bénéfiques supposées sur le métabolisme et l'inflammation, et l'influence du Se sur l'expression des cytokines intestinales et des enzymes antioxydantes telles que la Gpx4. Dans un deuxième chapitre, compte tenu de l'influence du fer (Fe) en tant que cofacteur enzymatique ainsi que de son rôle dans la réponse immunitaire, les effets des variations du Fe alimentaire sur le microbiote intestinal et la réponse de l'hôte via l'eCBome ont été déterminés. Outre les endocannabinoïdes et les acides gras polyinsaturés (PUFAS), nous avons également mesuré les médiateurs lipidiques susceptibles de répondre de manière différenciée aux variations alimentaires du Fe. En ce sens, nous avons évalué la réponse des PGE$_\textup{1}$, PGE$_\textup{2}$, PGE$_\textup{3}$ et 1a,1b-dihomo PGF$_\textup{2α}$ intestinaux et l'expression des cytokines pro- et anti-inflammatoires au niveau intestinal. Selon les résultats, les diètes réduites en Fe ont favorisé l'abondance relative de familles microbiennes telles que *Eubacterium coprostanoligenes* et Streptococcaceae*. En ce qui concerne l'eCBome, plusieurs endocannabinoïdes ont été modulés par l'apport en Fe en interaction avec la composition de la diète. Plus précisément, les niveaux circulants de *N*-oléoylethanolamine (OEA) ont montré une augmentation associée à la diète LFLS enrichie en Fe, tandis que la diète HFHS réduite en Fe a montré une augmentation de *N*-arachidonoyl-ethanolamine (AEA). Parallèlement, la réponse des médiateurs inflammatoires intestinaux au Fe dans les diètes s'est traduite par une diminution des niveaux de prostaglandines PGE$_\textup{1}$, PGE$_\textup{3}$ et 1a,1b-dihomo PGF$_\textup{2α}$ dans le cæcum, sans changements significatifs dans l'expression des gènes intestinaux associés à l'inflammation. Finalement, le troisième chapitre étudie comment l'apport en Mn module la réponse endocannabinoïde intestinale en interaction avec la composition de la diète en macronutriments. Plus précisément, l'enrichissement en Mn a réduit les niveaux de *N*-acylethanolamines cæcales. En outre, nous avons constaté une forte réponse sexuelle en fonction du niveau de Mn, affectant la production iléale de 2-monoacyl-glycérols (2-MAGs) uniquement chez les souris femelles, ce qui suggère un rôle différentiel que cet oligo-élément chez les mâles et les femelles. En outre, l'enrichissement en Mn de l'alimentation a été associé à une réduction des amides d'acides gras intestinaux et de la production de prostaglandines, en particulier la *N*-Palmitoyl Glycine, la *N*-Oleyl-L-Serine et la PGE$_\textup{2}$, ce qui indique que ce minéral jouerait un rôle de transition dans la prévention de l'inflammation intestinale et la santé métabolique. Également, certaines familles microbiennes ont réagi différemment selon le sexe aux variations de concentrations de Mn dans l'alimentation. De manière plus générale, les résultats montrent qu'en fonction de la concentration alimentaire en oligo-éléments et de l'interaction avec la diète, les processus intestinaux sont modulés et contribuent à une réponse au stress alimentaire. Cette thèse montre ainsi comment des composants alimentaires complexes peuvent interagir avec l'écosystème qu'est le microbiote intestinal et le métabolisme de l'hôte. De plus, elle fournit des informations sur les concentrations optimales de ces 3 minéraux en interaction avec les macronutriments de l'alimentation. Ces concentrations sont importantes pour maintenir un bon état métabolique grâce à la production de lipides bioactifs qui participent à la réduction de la réponse inflammatoire intestinale et favorisent un état métabolique sain. De plus, ces concentrations optimales en micronutriments sont suffisantes pour restructurer le microbiote intestinal (chapitres I, II et III). Il convient de souligner que cette étude est la première à mettre en évidence la relation entre les micronutriments alimentaires, le microbiote intestinal et le système endocannabinoïde. Les présents résultats devraient ouvrir la voie à des études mécanistiques portant sur la base moléculaire de l'impact des micronutriments sur l'axe microbiome intestinal-eCBome en réponse à un déficit ou à une supplémentation des micronutriments, et sur le rôle de cette interaction dans l'inflammation de bas grade, comme celle qui accompagne l'obésité induite par l'alimentation. / Diet is one of the main determinants of gut microbial composition and function. Diet and gut microbiota interact to affect host body composition. In fact, the gut microbiota is critical for food digestion and, therefore, variations in the gut microbiome can affect the availability of energy substrates, host metabolism and body composition. Trace elements are considered dietary micronutrients with important functions in both microbial and host physiology. Furthermore, scientific evidence suggests that diet plays a role in obesity and its comorbidities, in part through its interactions with the individual's gut microbiota and its effect on lipid endocannabinoid mediators involved in energy control and satiety. This thesis aims to determine the effects of three dietary trace minerals (Se, Fe and Mn) in interaction with the overall composition of diet macronutrient composition Low Fat-Low Sucrose (LFLS) and/or High Fat-High Sucrose (HFHS) and their effect on the modulation of the gut microbiota and the potential influence on the host via the expanded endocannabinoid system, or endocannabinoidome (eCBome) in an animal model susceptible to obesity. The experiments were conducted in mice (males and females). The data were then stratified to assess the influence of sex on the outcomes. In the first chapter, we showed the effects of dietary variation of selenium (Se) on weight gain, particularly in LFLS diets. In addition, the effect of Se, particularly HFHS-Se-enriched diet was associated with the increase in the relative abundance of specific intestinal microbial families such as *Peptostreptococcaceae* and *Lactobacillaceae*. Concomitantly, it is shown how dietary variations of this mineral modify the production levels of circulating endocannabinoid mediators such as 2-docosahexaenoyl-glycerol (2-DHG), a mediator with putative beneficial actions on metabolism and inflammation, and the influence of Se on the expression of intestinal cytokines and antioxidant enzymes as *Gpx4*. In the second chapter, given the influence of iron (Fe) as an enzyme cofactor and its role in immune response, we evaluated the effects of dietary Fe variations on the intestinal microbiota and the host response via the eCBome. In addition to endocannabinoid congeners and PUFAs, we measured the lipid mediators that might respond differentially to the dietary changes of Fe. In this sense, we evaluated the response of intestinal PGE$_\textup{1}$, PGE$_\textup{2}$, PGE$_\textup{3}$ and 1a,1b-dihomo PGF$_\textup{2α}$ and the expression of pro- and anti-inflammatory cytokines at the intestinal level. According to the results, Fe-depleted diets favored the relative abundance of microbial families such as *Eubacterium coprostanoligenes* and *Streptococcaceae*. Regarding eCBome, several endocannabinoid congeners were modulated by Fe intake in interaction with diet composition. Specifically, circulating levels of of *N*-oleoylethanolamine (OEA) showed an elevation associated with Fe-enriched LFLS diet, while the Fe-depleted HFHS diet showed an elevation of *N*-arachidonoylethanolamine (AEA). In parallel, the response of intestinal inflammatory mediators to Fe in the diet showed decreased levels of prostaglandins PGE$_\textup{1}$, PGE$_\textup{3}$ and 1a,1b-dihomo PGF$_\textup{2α}$ in the caecum, without significant changes in the expression of intestinal genes associated with inflammation. Finally, the third chapter studies how Mn intake modulates the intestinal endocannabinoid response in interaction with macronutrient diet composition. Specifically, Mn enrichment reduced the levels of caecal *N*-acylethanolamines. Additionally, we found a strong Mn-dependent sex response affecting ileal MAGs production only in female mice, suggesting the differential role that this trace element may have for males and females. In addition, dietary Mn enrichment was associated with reduction of intestinal fatty acid amides and prostaglandin production, particularly *N*-Palmitoyl Glycine, *N*-Oleyl-L-Serine and PGE$_\textup{2}$, indicating the role of this transition mineral in the prevention of intestinal inflammation and metabolic health. Concomitantly, variation in dietary Mn concentrations, particularly its depletion, favored the relative abundance of *Peptostreptococcacea*, and specific microbial families responded to the effect of Mn in a sex-dependent manner. The findings show that depending on the dietary content of trace minerals in interaction with the diet, intestinal processes are modulated and contribute to a dietary stress response. This thesis shows how complex dietary components can interact with the gut-microbiota ecosystem and host metabolism. Moreover, it provides information about how optimal concentrations of these 3 minerals in interactions with macronutrients of diet are important for maintaining a good metabolic state through the production of bioactive lipids that participate in the reduction of the intestinal inflammatory response and promote a healthy metabolic state. Concomitantly, such optimal and equilibrated concentrations of these micronutrients are sufficient to restructure the intestinal microbiota (Chapter I, II and III). Importantly, this is the first study, uncovering the relationship between dietary micronutrients with gut microbiota and the endocannabinoid system. The present findings should pave the way for mechanistic studies investigating the molecular basis of the impact of micronutrients on the gut microbiome-eCBome axis in response to micronutrients deficit or supplementation, and the role of this interaction in lowgrade inflammation, such as that accompanying diet-induced obesity.

La prévalence d'anémie, de déficience en fer et d'anémie ferriprive ainsi que les apports en fer total et absorbable ont été évalués chez un groupe représentatif de femmes inuites non enceintes âgées de 18 à 74 ans résidant au Nunavik. L'anémie, la déficience en fer et l'anémie ferriprive étaient présentes chez 43%, 36% et 21% de ces femmes respectivement (n=466). Une proportion plus importante de femmes âgées entre 18 et 49 ans souffraient d'anémie ferriprive (61 % des cas d'anémie), alors que les femmes de plus de 50 ans souffraient davantage d'anémie de type inflammatoire (42% des anémies). Les apports en fer total ont été estimés à 14 mg/jour et ceux en fer absorbable à 1,5 mg/jour (n=346). En tout, 23 % des femmes avaient des apports insuffisants en fer total et 45 % avaient des apports insuffisants en fer absorbable le jour précédant l'entrevue. La prévalence d'apports inadéquats en fer absorbable a été associée avec la déficience en fer et la déplétion des réserves, alors qu'aucune relation significative n'a été trouvée avec le fer total. Les déficiences en vitamines A, B₉ et B₁₂ sont peu fréquentes et ne semblent pas être des facteurs étiologiques importants de l'anémie chez les femmes du Nunavik. Cependant, une consommation plus faible de céréales et de boissons sucrés, des apports plus élevés de mollusques, l'obésité abdominale, la sécurité alimentaire et l'emploi ont été associés avec un meilleur statut en fer selon les analyses multivariées. L'anémie et la carence en fer sont des problèmes majeurs de santé au Nunavik. Bien que l'OMS recommande une supplémentation en fer universelle lorsque la prévalence d'anémie ferriprive excède 20%, des programmes d'intervention en nutrition sont requis de façon urgente pour améliorer le statut en fer des femmes inuites du Nunavik.