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Uso de células tronco adultas para estudo da etiopatogenia das fissuras lábio palatinas e bioengenharia de tecidos / The Use of Adult Stem Cells to Study the Etiopathogeny of Cleft Lip and Palate and Tissue EngineeringBueno, Daniela Franco 17 April 2007 (has links)
As fissuras lábio palatinas (FLP) são as malformações faciais mais comuns presentes ao nascimento e correspondem a cerca de 25% de todos os defeitos congênitos. Sua incidência é alta, de aproximadamente 1/700 nascimentos e varia entre os diferentes grupos étnicos. Elas representam um problema relevante de saúde, pois os portadores necessitam para sua reabilitação estética e funcional de uma equipe multidisciplinar, do nascimento e geralmente, até a vida adulta, o que exige um alto custo econômico. A etiologia das FLP não sindrômicas ainda é controversa na literatura, apesar de existirem esforços mundiais para identificar os fatores que causam esta patologia. Nosso trabalho consistiu do estabelecimento e caracterização de 23 linhagens de células tronco adultas (CTA) obtidas de polpa de dentes decíduos (11 indivíduos, sendo 5 controles, 5 portadores de FLP não sindrômica e 1 portador da síndrome de Van der Woude), do músculo orbicular do lábio (5 indivíduos portadores de FLP), do osso medular (2 indivíduos portadores de FLP) e de gordura de lipoaspiração (5 controles), com o objetivo de utilizá-las para ajudar a elucidar os mecanismos etiológicos de origem genética das fissuras lábio palatinas não sindrômicas; bem como para utilizá-las para bioengenharia dos tecidos alterados nesta patologia, especialmente o tecido ósseo. Demonstramos que os protocolos que utilizamos são facilmente reproduzidos e que as diferentes linhagens CTA obtidas tem plasticidade para diferenciação osteogênica in vitro", e que as CTA obtidas de polpa de dente e de músculo orbicular do lábio têm plasticidade para se diferenciar in vitro" em tecido ósseo, muscular, condrogênico e adipogênico. Além disso, em nossos experimentos, demonstramos que estas CTA tem capacidade de regenerar grandes defeitos ósseos em ratos Wistar não imunossuprimidos, nos quais não observamos clinicamente nenhum tipo de rejeição destas células humanas. Utilizamos uma metodologia inédita para estudar a etiopatogenia das FLP, que consistiu da obtenção de RNA das CTA de indivíduos portadores de FLP e de controles para posterior hibridação em lâminas de microarray" e comparação do perfil de expressão gênica das mesmas. Observamos neste estudo preliminar que 367 genes estão diferencialmente expressos nas amostras, sendo todos mais expressos nas amostras dos portadores de FLP e sugerimos que esta é uma estratégia promissora para estudo da etiopatogenia das FLP. Concluimos que a realização de estudos das CTA de afetados por FLP e de controles são importantes não só para utilização das mesmas em bioengenharia de tecidos, mas também para estudo da etiopatogenia das fissuras. / Clefts involving the lip and palate (CLP) or palate only (CP) represent the most frequent facial malformation during birth and correspond to approximately 25% of all congenital defects. The incidence of this problem is high; corresponding to approximately 1:700 births, but is different among the ethnic groups. Clefts represent a major health problem due to the requirement of a mutidisciplinary team to deal with the esthetical and funcional reabilitation needs of these patients from birth to, in some cases, adult life, resulting in a high treatment cost. There still many controversies about the ethiology of non-syndomic CLP, even though there are researchers all over the world trying to identify the factors causing this pathology. Our work consisted to establish and characterize 23 adult stem cells (ASC) linages obtained from falling teeth dental pulp (5 controls, 5 non-syndomic CLP patients and 1 Van der Woude syndrome patient), orbicular oris muscle (5 non-syndomic CLP patients), bone marrow (2 non-syndomic CLP patients) and adipose tissue (5 controls). The objectives were to use these lineages to help elucidate the genetic mechanisms involved in the development of non-syndomic CLP, as well as, to bioengineer tissues affected by this pathology, mainly bone tissue. The protocols we used are easily reproductible and we demonstrate that our different ASC linages have in vitro plasticity to osteogenic differentiation, as well as, the lineages obtained from dental pulp and orbicular oris muscle have osteogenic, muscular, condrogenic and adipogenic plasticity. Further more our experiments demonstrate that these ASC lineages have the capacity to regenerate major bone defects in non-immunocompromised Wistar rats, which did not develop any kind of rejection against these human cells. We have used a new methodology to study the molecular mechanisms involved in CLP, which consisted in comparing the mRNA expression profile of ASC from non-syndomic CLP patients and controls, using microarrays. We observed that 367 genes were differently expressed between the two groups and all these genes have a higher expression in samples from nonsyndomic CLP patients, thus suggesting that this is a promising strategy to study the molecular mechanisms involved in CLP. In conclusion, studies involving ASC from non-syndomic CLP patients and controls are important not only to tissue bioengineering, but also to elucidate the molecular mechanisms involved in CLP.
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Uso de células tronco adultas para estudo da etiopatogenia das fissuras lábio palatinas e bioengenharia de tecidos / The Use of Adult Stem Cells to Study the Etiopathogeny of Cleft Lip and Palate and Tissue EngineeringDaniela Franco Bueno 17 April 2007 (has links)
As fissuras lábio palatinas (FLP) são as malformações faciais mais comuns presentes ao nascimento e correspondem a cerca de 25% de todos os defeitos congênitos. Sua incidência é alta, de aproximadamente 1/700 nascimentos e varia entre os diferentes grupos étnicos. Elas representam um problema relevante de saúde, pois os portadores necessitam para sua reabilitação estética e funcional de uma equipe multidisciplinar, do nascimento e geralmente, até a vida adulta, o que exige um alto custo econômico. A etiologia das FLP não sindrômicas ainda é controversa na literatura, apesar de existirem esforços mundiais para identificar os fatores que causam esta patologia. Nosso trabalho consistiu do estabelecimento e caracterização de 23 linhagens de células tronco adultas (CTA) obtidas de polpa de dentes decíduos (11 indivíduos, sendo 5 controles, 5 portadores de FLP não sindrômica e 1 portador da síndrome de Van der Woude), do músculo orbicular do lábio (5 indivíduos portadores de FLP), do osso medular (2 indivíduos portadores de FLP) e de gordura de lipoaspiração (5 controles), com o objetivo de utilizá-las para ajudar a elucidar os mecanismos etiológicos de origem genética das fissuras lábio palatinas não sindrômicas; bem como para utilizá-las para bioengenharia dos tecidos alterados nesta patologia, especialmente o tecido ósseo. Demonstramos que os protocolos que utilizamos são facilmente reproduzidos e que as diferentes linhagens CTA obtidas tem plasticidade para diferenciação osteogênica in vitro, e que as CTA obtidas de polpa de dente e de músculo orbicular do lábio têm plasticidade para se diferenciar in vitro em tecido ósseo, muscular, condrogênico e adipogênico. Além disso, em nossos experimentos, demonstramos que estas CTA tem capacidade de regenerar grandes defeitos ósseos em ratos Wistar não imunossuprimidos, nos quais não observamos clinicamente nenhum tipo de rejeição destas células humanas. Utilizamos uma metodologia inédita para estudar a etiopatogenia das FLP, que consistiu da obtenção de RNA das CTA de indivíduos portadores de FLP e de controles para posterior hibridação em lâminas de microarray e comparação do perfil de expressão gênica das mesmas. Observamos neste estudo preliminar que 367 genes estão diferencialmente expressos nas amostras, sendo todos mais expressos nas amostras dos portadores de FLP e sugerimos que esta é uma estratégia promissora para estudo da etiopatogenia das FLP. Concluimos que a realização de estudos das CTA de afetados por FLP e de controles são importantes não só para utilização das mesmas em bioengenharia de tecidos, mas também para estudo da etiopatogenia das fissuras. / Clefts involving the lip and palate (CLP) or palate only (CP) represent the most frequent facial malformation during birth and correspond to approximately 25% of all congenital defects. The incidence of this problem is high; corresponding to approximately 1:700 births, but is different among the ethnic groups. Clefts represent a major health problem due to the requirement of a mutidisciplinary team to deal with the esthetical and funcional reabilitation needs of these patients from birth to, in some cases, adult life, resulting in a high treatment cost. There still many controversies about the ethiology of non-syndomic CLP, even though there are researchers all over the world trying to identify the factors causing this pathology. Our work consisted to establish and characterize 23 adult stem cells (ASC) linages obtained from falling teeth dental pulp (5 controls, 5 non-syndomic CLP patients and 1 Van der Woude syndrome patient), orbicular oris muscle (5 non-syndomic CLP patients), bone marrow (2 non-syndomic CLP patients) and adipose tissue (5 controls). The objectives were to use these lineages to help elucidate the genetic mechanisms involved in the development of non-syndomic CLP, as well as, to bioengineer tissues affected by this pathology, mainly bone tissue. The protocols we used are easily reproductible and we demonstrate that our different ASC linages have in vitro plasticity to osteogenic differentiation, as well as, the lineages obtained from dental pulp and orbicular oris muscle have osteogenic, muscular, condrogenic and adipogenic plasticity. Further more our experiments demonstrate that these ASC lineages have the capacity to regenerate major bone defects in non-immunocompromised Wistar rats, which did not develop any kind of rejection against these human cells. We have used a new methodology to study the molecular mechanisms involved in CLP, which consisted in comparing the mRNA expression profile of ASC from non-syndomic CLP patients and controls, using microarrays. We observed that 367 genes were differently expressed between the two groups and all these genes have a higher expression in samples from nonsyndomic CLP patients, thus suggesting that this is a promising strategy to study the molecular mechanisms involved in CLP. In conclusion, studies involving ASC from non-syndomic CLP patients and controls are important not only to tissue bioengineering, but also to elucidate the molecular mechanisms involved in CLP.
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Identificação de genes de suscetibilidade às fissuras labiopalatinas não sindrômicas: influência da epidemiologia e da estratificação populacional / Identification of susceptibility genes to nonsyndromic cleft lip/palate: epidemiology and population stratification influencesBrito, Luciano Abreu 06 July 2011 (has links)
Fissura labial com ou sem fissura de palato não sindrômica (FL±P NS) é uma doença complexa que afeta 1:700 indivíduos no mundo. A busca das causas genéticas dessa malformação é dificultada pelo padrão multifatorial de herança e pela heterogeneidade genética, sendo que o gene IRF6 e a região 8q24 são os loci de associação mais corroborada. A estratificação populacional é um problema adicional a ser considerado em estudos de caso-controle na população brasileira. No intuito de caracterizar variáveis que possam interferir na busca dos fatores de risco, realizamos em um primeiro estudo uma avaliação epidemiológica de pacientes de cinco localidades do país (Santarém-PA, Barbalha-CE, Fortaleza-CE, Maceió-AL e Rio de Janeiro-RJ) . Este estudo revelou Barbalha como a região onde a genética desempenha papel mais determinante (herdabilidade = 85%; risco de recorrência = 2,2-2,8%); Maceió, por outro lado, foi a região de menor influência genética (herdabilidade = 45%; risco de recorrência = 0,6-0,7%). Ainda, a consangüinidade não mostrou um mecanismo importante para explicar estes resultados. Em um segundo estudo, realizamos a caracterização da ancestralidade da amostra, com o intuito de estabelecermos parâmetros para serem utilizados em futuros estudos de associação na nossa população. Para testarmos as nossas hipóteses realizamos um estudo de caso-controle com os SNPs mais corroborados nos dois loci em outras populações: rs642961 em um enhancer do gene IRF6 e rs987525 na região 8q24. Verificamos que quando realizamos um teste de associação para os SNPs com correção para estrutura populacional obtivemos resultados consistentes com as estimativas de herdabilidade, uma vez que Barbalha foi a única região de associação positiva para os SNPs. Apesar de estes SNPs terem sido estudados em outras populações, este é o primeiro relato de associação destes SNPs na população brasileira. Ainda, o estudo molecular revelou a importância da caracterização da estrutura populacional por meio de marcadores informativos de ancestralidade em estudos de caso-controle na nossa população, uma vez que resultados diferentes puderam ser observados em análise assumindo ausência de estratificação. Este trabalho fornece importantes bases para a identificação de novos genes de predisposição às FL±P NS na população brasileira, pois permite um direcionamento para as populações de maior contribuição genética nas abordagens que virão a ser realizadas. / Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NS CL±P) is a complex disease with worldwide incidence estimated as 1:700. The multifactorial model of inheritance and the genetic heterogeneity difficult the search for the genetic causes of NS CL±P, and, of all loci, IRF6 gene and 8q24 gene desert are the two most associated. The population stratification constitutes an additional problem to be considered in case-control studies in Brazil. In order to identify the factors that may interfere in the hunting of risk factors, we carried out, in a first moment, an epidemiologic evaluation of patients from five locations in Brazil (Santarém-PA, Barbalha-CE, Fortaleza-CE, Maceió-AL and Rio de Janeiro-RJ). This study put Barbalha as the region where genetic factors play the more determinant role (heritability = 85%; recurrence risk = 2.2-2.8%); Maceió, on the other hand, was the region of less genetic contribution to the disease (heritability = 45%; recurrence risk = 0.6-0.7%). In addition, consanguinity did not appear to influence these results. In a second study, we characterized the sample ancestry, in order to establish parameters for future association studies in our population. To test our hypothesis, we carried out a case-control study with the SNPs which are the most corroborated in other populations: rs642961 (in an IRF6 enhancer), and rs987525 (in 8q24). We verified that, when a structured association test was performed, we obtained results that are consistent with heritability estimates, since Barbalha was the only region with positive association for both SNPs. This was the first time that a positive association for these markers was reported in a Brazilian population. In addition, the molecular analysis evidenced the importance of an individual characterization with ancestry informative markers when performing a case-control study in this population, since different results were obtained from the analyses assuming no stratification and correcting its effect. This study provides important bases for the identification of new susceptibility variants to NS CL±P in Brazilian population, since targeting in the populations of highest genetic contribution to the disease will be possible in the forthcoming studies, increasing the power of the study.
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Identificação de genes de suscetibilidade às fissuras labiopalatinas não sindrômicas: influência da epidemiologia e da estratificação populacional / Identification of susceptibility genes to nonsyndromic cleft lip/palate: epidemiology and population stratification influencesLuciano Abreu Brito 06 July 2011 (has links)
Fissura labial com ou sem fissura de palato não sindrômica (FL±P NS) é uma doença complexa que afeta 1:700 indivíduos no mundo. A busca das causas genéticas dessa malformação é dificultada pelo padrão multifatorial de herança e pela heterogeneidade genética, sendo que o gene IRF6 e a região 8q24 são os loci de associação mais corroborada. A estratificação populacional é um problema adicional a ser considerado em estudos de caso-controle na população brasileira. No intuito de caracterizar variáveis que possam interferir na busca dos fatores de risco, realizamos em um primeiro estudo uma avaliação epidemiológica de pacientes de cinco localidades do país (Santarém-PA, Barbalha-CE, Fortaleza-CE, Maceió-AL e Rio de Janeiro-RJ) . Este estudo revelou Barbalha como a região onde a genética desempenha papel mais determinante (herdabilidade = 85%; risco de recorrência = 2,2-2,8%); Maceió, por outro lado, foi a região de menor influência genética (herdabilidade = 45%; risco de recorrência = 0,6-0,7%). Ainda, a consangüinidade não mostrou um mecanismo importante para explicar estes resultados. Em um segundo estudo, realizamos a caracterização da ancestralidade da amostra, com o intuito de estabelecermos parâmetros para serem utilizados em futuros estudos de associação na nossa população. Para testarmos as nossas hipóteses realizamos um estudo de caso-controle com os SNPs mais corroborados nos dois loci em outras populações: rs642961 em um enhancer do gene IRF6 e rs987525 na região 8q24. Verificamos que quando realizamos um teste de associação para os SNPs com correção para estrutura populacional obtivemos resultados consistentes com as estimativas de herdabilidade, uma vez que Barbalha foi a única região de associação positiva para os SNPs. Apesar de estes SNPs terem sido estudados em outras populações, este é o primeiro relato de associação destes SNPs na população brasileira. Ainda, o estudo molecular revelou a importância da caracterização da estrutura populacional por meio de marcadores informativos de ancestralidade em estudos de caso-controle na nossa população, uma vez que resultados diferentes puderam ser observados em análise assumindo ausência de estratificação. Este trabalho fornece importantes bases para a identificação de novos genes de predisposição às FL±P NS na população brasileira, pois permite um direcionamento para as populações de maior contribuição genética nas abordagens que virão a ser realizadas. / Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate (NS CL±P) is a complex disease with worldwide incidence estimated as 1:700. The multifactorial model of inheritance and the genetic heterogeneity difficult the search for the genetic causes of NS CL±P, and, of all loci, IRF6 gene and 8q24 gene desert are the two most associated. The population stratification constitutes an additional problem to be considered in case-control studies in Brazil. In order to identify the factors that may interfere in the hunting of risk factors, we carried out, in a first moment, an epidemiologic evaluation of patients from five locations in Brazil (Santarém-PA, Barbalha-CE, Fortaleza-CE, Maceió-AL and Rio de Janeiro-RJ). This study put Barbalha as the region where genetic factors play the more determinant role (heritability = 85%; recurrence risk = 2.2-2.8%); Maceió, on the other hand, was the region of less genetic contribution to the disease (heritability = 45%; recurrence risk = 0.6-0.7%). In addition, consanguinity did not appear to influence these results. In a second study, we characterized the sample ancestry, in order to establish parameters for future association studies in our population. To test our hypothesis, we carried out a case-control study with the SNPs which are the most corroborated in other populations: rs642961 (in an IRF6 enhancer), and rs987525 (in 8q24). We verified that, when a structured association test was performed, we obtained results that are consistent with heritability estimates, since Barbalha was the only region with positive association for both SNPs. This was the first time that a positive association for these markers was reported in a Brazilian population. In addition, the molecular analysis evidenced the importance of an individual characterization with ancestry informative markers when performing a case-control study in this population, since different results were obtained from the analyses assuming no stratification and correcting its effect. This study provides important bases for the identification of new susceptibility variants to NS CL±P in Brazilian population, since targeting in the populations of highest genetic contribution to the disease will be possible in the forthcoming studies, increasing the power of the study.
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