La mélatonine est une neurohormone sécrétée en période nocturne dans la glande pinéale. Elle régule les rythmes biologiques et influe sur différents processus physiologiques. Son implication ainsi que celle de la sérotonine, un neurotransmetteur, dans certains troubles de l’humeur font des récepteurs associés à ces deux hormones (MT1, MT2 et 5-HT2C respectivement) des cibles innovantes pour le développement de nouveaux antidépresseurs. Dans le cadre de cette thèse, des ligands mixtes mélatoninergiques et sérotoninergiques en série 7-azaindolique ont été synthétisés et testés biologiquement. L’élaboration de dérivés furo[3,2-b]pyridiniques a permis d’évaluer le potentiel biologique de ce squelette original et de mettre au point une nouvelle méthode de synthèse de ce motif. Ces travaux ont également été l’occasion d’étudier l’influence sur l’affinité et l’activité mélatoninergiques de la présence de différents groupements aryles plus ou moins volumineux en position 2 du noyau. Le dernier objectif a consisté dans le développement d’une voie d’accès à des analogues furopyridiniques tricycliques. Le raisonnement méthodologique poursuivi réside dans la mise en place d’une séquence réactionnelle permettant d’accéder aux structures désirées via une procédure courte et efficace. / Melatonin is a neurohormone secreted in the pineal gland during dark phases. This regulator of the biological clock is thus involved in several physiological process. Melatonin and serotonin, a neurotransmitter, are involved in some mood disorders, leading to consider associated receptors (MT1, MT2 and 5-HT2C respectively) as innovative targets for the development of new antidepressant.During this PhD, some 7-azaindolic ligands with both melatoninergic and serotoninergic activity were synthesized and tested from a biological point of view.Elaboration of furo[3,2-b]pyridinic derivatives allow us to evaluate the biological potential of this scaffold and to develop a new synthetic pathway to this pattern. This work has been the opportunity to study the influence of bulky aryl groups at C2 position over affinity and activity of these molecules towards melatoninergic receptors.The last aim consisted in developing a new methodology to access tricyclic furopyridinic analogues with a short and efficient chemical sequence.

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective de deux bicycles fusionnés complexes : les furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LTMP, LDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des hétérocycles complexes, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines polyfonctionnalisés et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Les difficultés rencontrées au cours de ce travail nous ont permises de mettre en évidence une séquence de double fonctionnalisation des hétérocycles ?-déficients par une séquence "one-pot" combinant le piégeage d'un intermédiaire lithié par un électrophile et l'addition nucléophile d'une espèce réactive générée in-situ. Le développement de cette séquence nous a conduits à l'obtention directe de pyrazines, pyridines et furo[3,2-b]pyridines disubstituées / The work described in this PhD thesis concerns a regioselective metalation study of two fused heterocycles : the furo[3,2-b]- et [2,3-c]pyridines. The influence of the lithiated agent on the reaction course and on the selectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LTMP, LDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalisation of fused heterocycles, and then, a chemical library of polyfunctionalised furo[3,2-b]- and [2,3-c]pyridines has been designed. Some of the compounds obtained in this way were engaged in metallo-catalysed coupling reactions. The difficulties we met during this work allowed us to discover a double functionalisation sequence of ?-deficient heterocycles via a cascade process combining the trapping of lithiated intermediates and the nucleophilic addition of some in-situ released species. The development of this sequence afforded direct access to difunctionalised pyrazines, pyridines and furo[3,2-b]pyridines

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l'étude de la métallation régiosélective d’un bicycle fusionné: la furo[3,2-B]pyridine. L'influence de la nature du système basique sur le cours de la réaction et sur la régiosélectivité de la lithiation a été étudiée avec différentes bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA et [n-BuLi/LiDMAE]. D'un point de vue fondamental, cette étude nous a permis d'établir quelques règles pour la fonctionnalisation des furopyidines, ce qui nous a conduit à l'obtention efficace et rapide d'une vaste chimiothèque de furo[3,2-B]pyridines polyfonctionnalisées et refonctionnalisables. Quelques composés préparés ont ainsi été mis en jeu dans des réactions de couplage catalysées par les métaux de transition (Pd, Ni). Deux séquences originales de lithiations en « one-Pot » ont également été développées et permettent l’obtention de squelettes furopyridiniques hautement fonctionnalisés avec d’excellents rendements / The work described in this PhD thesis concerns the regioselective metalation study of a fused heterocycle : the furo[3,2-B]pyridine. The influence of the basic system on the reaction and on the regioselectivity of the lithiation has been studied with several bases : n-BuLi, LiTMP, LiDA and [n-BuLi/LiDMAE]. From a fundamental point of view, this study allowed us to establish some rules concerning the functionalization of furopyridines and to obtain a chemical library of various polyfunctionalized furo[3,2-B]pyridines, in good overall yields. Some of the compounds synthesized in this way, were engaged as substrate in metallo-Catalysed cross-Coupling reactions. Two efficient one-Pot multiple lithiations processes have been developed and lead to highly substitued furopyridinic scaffolds in excellent yields