Orientador: Fernando Ferreira Costa / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-08T01:23:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Hollanda_LucianaMariade_D.pdf: 4424025 bytes, checksum: 8c238f31a49b17fab4715981e3919ca2 (MD5) Previous issue date: 2006 / Resumo: Várias mutações hereditárias no gene GATA1 localizadas no éxon 4 e conseqüentemente que afetam o domínio dedo de zinco N-terminal foram descritas em algumas famílias que apresentavam graus variáveis de plaquetopenia com ou sem anemia. Por outro lado, mutações adquiridas no éxon 2 deste gene foram observadas em quase todos os casos estudados de pacientes com Síndrome de Down e que apresentavam TMD ou AMKL. Essas mutações impedem a síntese da proteína total, mas permite a síntese da isoforma menor da proteína, denominada GATA-1s. Experimentos em camundongo sugeriram que a síntese única da isoforma GATA-1s seria suficiente para induzir hemopoese normal nesses animais. Neste trabalho descrevemos em pacientes e portadores de uma família a mutação 332G--C localizada no éxon 2 do gene GATA 1 que conduz a produção apenas da proteína GATA-1s nos homens afetados. Os perfis hematológicos desses pacientes demonstraram anemia macrocítica, neutropenia em vários casos e número normal de plaquetas. Em seu conjunto, esses dados sugerem que a proteína GATA -1s, produzida em níveis normais ou baixos não é suficiente para conduzir à eritropoese normal. Além disso, este é o primeiro estudo onde uma mutação hereditária no éxon 2 do gene GATA1 origina apenas a proteína GATA-1s e não provoca AMKL ou TMD em indivíduos não portadores de síndrome de Down. Desta forma este estudo indica que outros eventos cooperativos, como outras mutações ou a trissomia do cromossomo 21 provavelmente podem ser os responsáveis por essas anomalias em crianças com síndrome de Down / Abstract: Inherited mutations in exon 4 of the GATA1 gene, which codes for the N-terminal zinc finger domain of GATA-1, have been found in some families, leading to a familial dyserythropoietic anemia with thrombocytopenia, X-linked thrombocytopenia and X-linked thalassemia with thrombocytopenia. Acquired somatic mutations in exon 2 of the hematopoietic transcription factor GATA-1 have been found in individuals with Down syndrome with both transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia . These mutations prevent the synthesis of the full-length protein but allow the synthesis of its short isoform, GATA-1s. Experiments in mice suggest that GATA-1s supports normal adult megakaryopoiesis, platelet formation and erythropoiesis. Here we report a mutation, 332G-C, in exon 2 of GATA1, leading to the synthesis of only the short isoform in seven affected males from two generations of a family. Hematological profiles of affected males demonstrate macrocytic anemia, normal platelet counts and neutropenia in most cases. Altogether, data suggest that GATA-1s alone, produced in low or normal levels, is not sufficient to support normal erythropoiesis. Moreover, this is the first study to indicate that a germline splicing mutation does not lead to leukemia in the absence of other cooperating events, such as Down syndrome / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular