Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente et la plus agressive chez l’adulte. Malgré l’utilisation concomitante de la chirurgie avec la radiothérapie et la chimiothérapie (protocole de Stupp), le pronostic des patients reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. La présence de cellules souches cancéreuses (CSC) favorise le maintien de la tumeur puis l’échappement tumoral responsable de la rechute des patients. Il est donc nécessaire d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer la prise en charge de ces patients. Dans ce contexte, l’immunothérapie, stratégie utilisant le système immunitaire pour traiter le cancer, représente une voie prometteuse.Nous identifions ici le OAcGD2 comme un nouvel antigène tumoral du GBM et a partir de biopsie tumorale provenant d’une cohorte de 37 patients. L’utilisation de primoculture de GBM nous permet de plus de démontrer que ce marqueur est également exprimé par les cellules souches de GBM. Nous apportons la preuve de concept de l’immunothérapie du GBM à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-OAcGD2 in vitro et in vivo. A côté de la cytotoxicté immunologique, nous identifions un nouveau mécanisme de mort programmé, l’oncose, mis en jeu par les AcM anti-OAcGD2 permettant de sensibiliser ces cellules aux agents de chimiothérapie comme le témolozomide. L’utilisation de l’immunothérapie ciblant le marqueur gangliosidique tumoral OAcGD2 pourrait ainsi permettre d’améliorer l’efficacité de la thérapeutique actuelle (protocole de Stupp) du GBM / Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and agressive primary brain tumors in adults. Despite the concomitant use of surgery with radiotherapy and chemotherapy, the prognosis of patients remains extremely low. The presence of cancer stem cells (CSC) promotes the maintenance of the tumor and then the tumor escape responsible for the relapse of the patients. Therefore it is necessary to identify new therapeutic targets to improve the management of these patients. In the past few decades, immunotherapy represents an important part of treating certain type of cancer. It uses the immune system to treat cancer. Here, we found that O-acetyl GD2 (OAcGD2) is expressed in surgically resected human glioblastoma tissue. In addition, we demonstrated that 8B6 monoclonal antibody specific for OAcGD2 could effectively inhibit glioblastoma cell proliferation in vitro and in vivo. Mostly, we found that OAcGD2 was expressed on the GBM stem cells. We also observed that mAb 8B6 promoted the elimination of GBM via a oncosis-like mechanism. Moreover, this mechanism of programmed cell death induced by anti-OAcGD2 mAbs, sensitizes GBM cells and CSCs to chemotherapy agents such as temolozomide (TMZ). Taken together, these results indicate that O-acetylated GD2 represents a novel antigen for immunotherapeutic-based treatment of high-grade gliomas, and that anti-OAcGD2 mAbs combined with TMZ could enhance therapeutic response in GBM.

Malgré les récentes avancées dans la prise en charge des neuroblastomes de haut risque, le pronostic des patients qui en sont atteints reste péjoratif. Les modalités thérapeutiques sont agressives et de nombreux enfants souffrent des effets secondaires de celles-ci, dégradant de ce fait leur qualité de vie. L’immunothérapie anti-GD2 offre dans ce contexte une alternative thérapeutique, permettant d’améliorer le pronostic de ces tumeurs, mais leur utilisation est néanmoins limitée par la présence d’une toxicité des molécules existantes. Le GD2 O-acétylé n’étant pas exprimé à la surface des fibres nerveuses périphériques, le choisir comme cible thérapeutique peut s’avérer efficace tout en diminuant la toxicité de l’immunothérapie. Nous avons vérifié l’expression du GD2 O-acétylé à la surface des cellules de 4 lignées cellulaires de neuroblastome (LAN1, LAN5, IMR5, NXS2). Cette expression n’est pas modifiée par les traitements par chimiothérapie utilisés dans les traitements des neuroblastomes de haut grade (cisplatine, doxorubicine et topotecan). Nous montrons que l’anticorps murin 8B6 spécifique du GD2 O-acétylé a une relation synergique in vitro avec les molécules de chimiothérapie testées (cisplatine, doxorubicine et topotecan). Nous montrons par la suite que cet anticorps augmente l’efficacité de la doxorubicine et du topotecan in vivo chez la souris sans diminuer la tolérance globale du traitement multimodal. Nos résultats montrent qu’un traitement combinant chimiothérapie et immunothérapie peut augmenter l’efficacité et la tolérance cliniques des chimiothérapies dans le traitement des neuroblastomes de haut grade. / Despite recent advances in high-risk neuroblastoma therapy, the prognosis for patients remains poor. In addition, many patients suffer from complications related to available therapies that are highly detrimental to their quality of life. New treatment modalities are, thus, urgently needed to further improve the efficacy and reduce the toxicity of existing therapies. Since antibodies specific for Oacetyl GD2 ganglioside display pro-apoptotic activity against neuroblastoma cells, we hypothesized that combination of immunotherapy could enhance tumor efficacy of neuroblastoma chemotherapy. We demonstrate here that combination of anti-Oacetyl GD2 monoclonal antibody 8B6 with topotecan synergistically inhibited neuroblastoma cell proliferation, as shown by the combination index values. Mechanistically, we evidence that mAb 8B6 induced plasma cell membrane lesions, consistent with oncosis. Neuroblastoma tumour cells treated with mAb 8B6 indeed showed an increased uptake of topotecan by the tumor cells and a more profound tumor cell death evidenced by increased caspase-3 activation. We also found that the combination with topotecan plus monoclonal antibody 8B6 showed a more potent anti-tumor efficacy in vivo than either agent alone. Importantly, we used low-doses of topotecan with no noticeable side effect. Our data suggest that chemoimmunotherapy combinations may improve the clinical efficacy and safety profile of current chemotherapeutic modalities of neuroblastoma.