Thesis (Ph.D.). / Written for the Dept. of Human Genetics. Title from title page of PDF (viewed 2009/06/10). Includes bibliographical references.

Introdução: Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca de 50% dos casos de câncer de mama e/ou ovário hereditários. Atualmente não conhecemos o perfil de mutações destes genes na população brasileira, com exceção de mutações fundadoras que ocorrem em grupos étnicos específicos. Objetivos: Detectar mutações e polimorfismos nos genes BRCA1 e BRCA2 em 73 pacientes com câncer de mama selecionadas para o teste genético. Casuística e métodos: Realizamos o sequenciamento direto e o teste de MLPA para os genes BRCA1 e BRCA2 em 73 indivíduos, sendo 63 pacientes com câncer de mama com risco maior ou igual a 10% de acordo com os critérios de Frank, Evans e BRCAPRO, dois pacientes com câncer de ovário e oito indivíduos saudáveis com forte histórico familiar de câncer ligado a mutações em BRCA1 e/ou BRCA2. Resultados: Encontramos 60 mutações no gene BRCA1: 13 alterações missense (incluindo a deletéria R71G), sete mutações sinônimas, uma mutação frameshift (a deletéria 5382insC), uma mutação nonsense (a deletéria R1751X), uma deleção in frame, uma alteração 3UTR e 36 variantes intrônicas. Em BRCA2 encontramos 57 mutações, entre as quais 26 mutações missense, uma alteração 5UTR, 11 mutações sinônimas, 14 variantes intrônicas, duas mutações nonsense (as deletérias R2318X e R3128X) e três mutações frameshift deletérias (5844del5, 6633del5 e 6610insTT). Nenhuma mutação foi detectada pelo teste de MLPA. Discussão e considerações finais: Nove de 73 indivíduos estudados são portadores de mutações deletérias, sendo que a mutação fundadora Ashkenazi 5382insC foi encontrada em duas pacientes não aparentadas e que outro grupo de pesquisa já reportou sua alta frequência numa população paulistana. As alterações de significado clínico desconhecido foram encontradas em toda a extensão dos genes BRCA1 e BRCA2 e são inúmeras. Algumas apareceram em somente uma paciente, o que nos leva a pensar que talvez uma ou algumas destas mutações tenham algum efeito patogênico, como a mutação 6610insTT, que gera uma proteína incompleta e foi encontrada em três gerações de uma família. A técnica de MLPA não detectou grandes rearranjos em ambos os genes, mostrando que este tipo de alteração genética não é freqüente em nossa coorte e que talvez esta seja uma característica mais prevalente em populações menos miscigenadas. Salientamos, portanto, a importância de ampliar este estudo e de estimular pesquisas futuras, visando um aconselhamento genético eficiente, com a diminuição do número de casos inconclusivos gerados pelas variantes de significado indeterminado e o acompanhamento clínico das famílias / Introduction: Mutation in BRCA1 and BRCA2 genes are responsible for more than 50% of hereditarian breast and ovarian cancer cases. Nowadays, we still dont know the Brazilian mutation profile for these genes, except when founder mutations occur in specific ethnic groups. Objetives: Detection of mutation and polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 genes in 73 breast cancer patients selected for genetic testing. Casuistic and methods: we have realized direct sequencing of BRCA1 and BRCA2 in 73 patients, whose 63 have had breast cancer and showed at least 10% of risk according to Frank, Evans and BRCAPRO, two patients with ovarian cancer and eight healthy individuals of strong family history of cancer linked to mutations in BRCA1 and BRCA2. Results: We have found 60 mutations in BRCA1: 13 missense mutations (including the deleterious R71G), seven synonymous mutations, one frameshift mutation (the deleterious 5382insC), one nonsense mutation (the deleterious R1751X), one in-frame deletion, one 3UTR mutation and 36 intronic variants. In BRCA2 we have found 57 mutations: 26 missense mutations, one 5UTR mutation, 11 synonymous mutations, 14 intronic variants, two nonsense mutations (the deleterious R2318X and R3128X) and three frameshift mutations (5844del5, 6610insTT and 6633del5). No mutation was detected by MLPA technique. Discussion and final considerations: Nine of 73 studied individuals carry deleterious mutations. Among them, the Ashkenazi founder mutation 5382insC has been found in two unrelated patients and it was previously reported by another research group for its high prevalence on a population from São Paulo. Alterations of unknown clinical significance have been found all over BRCA1 and BRCA2 gene extension and are countless. Some of them are shown only in one patient, leading us to think that maybe one or a few might have a pathogenic effect, like 6610insTT, which leads to a BRCA2 incomplete protein and was shown in 3 generations of a family. MLPA technique have not detected large genomic rearrangements in both genes, showing that this kind of mutation is not frequent on our cohort and maybe this genetic alteration characterizes less miscigenated populations. So, we emphasize the importance of enlarge this study and stimulate future researches, aiming an efficient genetic counseling, decreasing inconclusive cases generated by unknown clinical significance variants, and follow up of affected families

Introdução: Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por cerca de 50% dos casos de câncer de mama e/ou ovário hereditários. Atualmente não conhecemos o perfil de mutações destes genes na população brasileira, com exceção de mutações fundadoras que ocorrem em grupos étnicos específicos. Objetivos: Detectar mutações e polimorfismos nos genes BRCA1 e BRCA2 em 73 pacientes com câncer de mama selecionadas para o teste genético. Casuística e métodos: Realizamos o sequenciamento direto e o teste de MLPA para os genes BRCA1 e BRCA2 em 73 indivíduos, sendo 63 pacientes com câncer de mama com risco maior ou igual a 10% de acordo com os critérios de Frank, Evans e BRCAPRO, dois pacientes com câncer de ovário e oito indivíduos saudáveis com forte histórico familiar de câncer ligado a mutações em BRCA1 e/ou BRCA2. Resultados: Encontramos 60 mutações no gene BRCA1: 13 alterações missense (incluindo a deletéria R71G), sete mutações sinônimas, uma mutação frameshift (a deletéria 5382insC), uma mutação nonsense (a deletéria R1751X), uma deleção in frame, uma alteração 3UTR e 36 variantes intrônicas. Em BRCA2 encontramos 57 mutações, entre as quais 26 mutações missense, uma alteração 5UTR, 11 mutações sinônimas, 14 variantes intrônicas, duas mutações nonsense (as deletérias R2318X e R3128X) e três mutações frameshift deletérias (5844del5, 6633del5 e 6610insTT). Nenhuma mutação foi detectada pelo teste de MLPA. Discussão e considerações finais: Nove de 73 indivíduos estudados são portadores de mutações deletérias, sendo que a mutação fundadora Ashkenazi 5382insC foi encontrada em duas pacientes não aparentadas e que outro grupo de pesquisa já reportou sua alta frequência numa população paulistana. As alterações de significado clínico desconhecido foram encontradas em toda a extensão dos genes BRCA1 e BRCA2 e são inúmeras. Algumas apareceram em somente uma paciente, o que nos leva a pensar que talvez uma ou algumas destas mutações tenham algum efeito patogênico, como a mutação 6610insTT, que gera uma proteína incompleta e foi encontrada em três gerações de uma família. A técnica de MLPA não detectou grandes rearranjos em ambos os genes, mostrando que este tipo de alteração genética não é freqüente em nossa coorte e que talvez esta seja uma característica mais prevalente em populações menos miscigenadas. Salientamos, portanto, a importância de ampliar este estudo e de estimular pesquisas futuras, visando um aconselhamento genético eficiente, com a diminuição do número de casos inconclusivos gerados pelas variantes de significado indeterminado e o acompanhamento clínico das famílias / Introduction: Mutation in BRCA1 and BRCA2 genes are responsible for more than 50% of hereditarian breast and ovarian cancer cases. Nowadays, we still dont know the Brazilian mutation profile for these genes, except when founder mutations occur in specific ethnic groups. Objetives: Detection of mutation and polymorphisms in BRCA1 and BRCA2 genes in 73 breast cancer patients selected for genetic testing. Casuistic and methods: we have realized direct sequencing of BRCA1 and BRCA2 in 73 patients, whose 63 have had breast cancer and showed at least 10% of risk according to Frank, Evans and BRCAPRO, two patients with ovarian cancer and eight healthy individuals of strong family history of cancer linked to mutations in BRCA1 and BRCA2. Results: We have found 60 mutations in BRCA1: 13 missense mutations (including the deleterious R71G), seven synonymous mutations, one frameshift mutation (the deleterious 5382insC), one nonsense mutation (the deleterious R1751X), one in-frame deletion, one 3UTR mutation and 36 intronic variants. In BRCA2 we have found 57 mutations: 26 missense mutations, one 5UTR mutation, 11 synonymous mutations, 14 intronic variants, two nonsense mutations (the deleterious R2318X and R3128X) and three frameshift mutations (5844del5, 6610insTT and 6633del5). No mutation was detected by MLPA technique. Discussion and final considerations: Nine of 73 studied individuals carry deleterious mutations. Among them, the Ashkenazi founder mutation 5382insC has been found in two unrelated patients and it was previously reported by another research group for its high prevalence on a population from São Paulo. Alterations of unknown clinical significance have been found all over BRCA1 and BRCA2 gene extension and are countless. Some of them are shown only in one patient, leading us to think that maybe one or a few might have a pathogenic effect, like 6610insTT, which leads to a BRCA2 incomplete protein and was shown in 3 generations of a family. MLPA technique have not detected large genomic rearrangements in both genes, showing that this kind of mutation is not frequent on our cohort and maybe this genetic alteration characterizes less miscigenated populations. So, we emphasize the importance of enlarge this study and stimulate future researches, aiming an efficient genetic counseling, decreasing inconclusive cases generated by unknown clinical significance variants, and follow up of affected families

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2004. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 175-190).

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2002. / Härtill 6 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2006. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2000. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 76-86).

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2005. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 76-87).

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2006. / Härtill 4 uppsatser.

Source: Masters Abstracts International, Volume: 46-04, page: 2093. Advisers: Xianglin L. Du; Karen H. Lu. Includes bibliographical references.