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Synthèse de nanoparticules d'or pour l'optimisation de la médication contre le glaucomeOuellette, Mathieu 23 May 2018 (has links)
L’augmentation de la pression intraoculaire (PIO) constitue un important facteur de risque dans l’apparition d’un glaucome, car elle est susceptible d’endommager de manière irréversible le nerf optique et de mener à une perte de la vision. Cependant, les médicaments actuellement utilisés pour réduire la PIO pénètrent difficilement dans l’oeil jusqu’à leur site d’action. En effet, plusieurs barrières physiologiques empêchent les corps étrangers d’y accéder. Il s’avère donc nécessaire de développer un système de relargage permettant d’améliorer la médication contre le glaucome. L’hypothèse de ce projet est basée sur l’utilisation des nanoparticules d’or (AuNP) en tant que vecteurs de médicaments, ainsi que sur leur propriété de liaison aux protéines du film pré-cornéen afin d’augmenter la biodisponibilité et l’efficacité des médicaments contre le glaucome. La synthèse et la purification d’AuNP stabilisées par différents groupements polyéthylène glycol (PEG) ont été mises au point et optimisées. L’étude de l’encapsulation du travoprost, molécule fortement hydrophobe utilisée actuellement pour traiter le glaucome, a été réalisée par spectroscopie UV-visible (UV-vis) et diffusion dynamique de la lumière (DLS). Les propriétés mucoadhésives des AuNP ont été étudiées notamment par UV-vis, spectrofluorimétrie, ainsi que par une méthode de quantification colorimétrique. Le PEG constitue un environnement favorable permettant d’encapsuler le travoprost, alors que les mucines sont en mesure de se lier efficacement aux AuNP jusqu’à leur coeur métallique. Les AuNP stabilisées par du PEG monothiol de 2000 g/mol (PEG 2000-SH) sont plus mucoadhésives que celles stabilisées par un mélange de PEG 2000-SH et de PEG 1000 double thiol. Ces travaux répondent à une problématique actuelle qui est la faible biodisponibilité des médicaments contre le glaucome administrés par voie topique. À terme, si les propriétés mucoadhésives des AuNP se confirment, cette stratégie pourrait être utilisée pour des médicaments visant d’autres muqueuses (respiratoires, sexuelles, digestives ou bu / An increased intraocular pressure (IOP) is an important risk factor in the development of glaucoma because it can irreversibly damage the optic nerve, eventually resulting in vision loss. However, IOP-reducing drugs which are topically administrated do not permeate easily into the eye to reach their site of action. Indeed, many physiological barriers prevent the entrance of foreign bodies. It is thus necessary to develop a new drug release system in order to improve glaucoma medication. The hypothesis of this project is based on the use of gold nanoparticles (AuNP) as drug vectors and their properties to bind tear film proteins in order to increase the bioavailability and efficiency of IOP-reducing drugs used to treat glaucoma. The synthesis and purification of AuNP stabilized by different polyethylene glycol (PEG) groups were developed and optimized. The study of the encapsulation of travoprost, a highly hydrophobic drug currently used to treat glaucoma, was performed using UV-visible spectroscopy (UV-vis) and dynamic light scattering. The mucoadhesive properties of AuNP were assessed, in particular by UV-vis, spectrofluorimetry and by a colorimetric quantification method. Depending on the type of AuNP, mucins are able to efficiently interact with their metallic core or their surface. Moreover, the PEG groups coating the nanoparticles constitute a favorable environment for the travoprost, allowing the AuNP to encapsulate several molecules. AuNP stabilized by thiolated PEG having a molar weight of 2000 g/mol (PEG 2000-SH) are more efficient than AuNP stabilized by PEG 2000-SH plus dithiol PEG 1000 (AuNP double thiol). This research project proposes solutions countering the low bioavailability of topically-administered antiglaucoma drugs. Eventually, this strategy could be used to deliver other classes of drugs to other mucosal targets, such as respiratory, sexual, digestive or buccal ones.
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Conception d'un vecteur de médicaments à base de nanoparticules d'or pour la thérapie du glaucomeOmar, Mahmoud 22 May 2018 (has links)
Le glaucome est la seconde cause de perte de vision dans le monde. L’augmentation de la pression intraoculaire constitue un important facteur de risque associé au glaucome. Actuellement, des médicaments permettant de réduire la pression intra-oculaire sont administrés chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée. De plus, seule une petite fraction des médicaments (<0,06%) peuvent atteindre leurs sites d’action dans la chambre antérieure de l’oeil. En effet, le film précornéen ainsi que le drainage lacrymal rapide empêchent la pénétration du médicament dans l’oeil. Pour résoudre ce problème majeur en ophtalmologie, nous proposons d’utiliser des nanoparticules d’or. Notre hypothèse est que les nanoparticules d’or sont mucoadhésives et relarguerons plus lentement leur contenu médicamenteux dans la cornée, augmentant ainsi le temps de résidence des molécules administrées. Cela permettrait d’augmenter l’efficacité du traitement. Objectifs : Dans un premier temps, plusieurs nanoparticules d’or stables et biocompatibles ont été synthétisées. Ensuite, leurs propriétés mucoadhésives et d’encapsulation ont été étudiées. Finalement, les nanoparticules produites ont été testées dans un modèle de souris in vivo en comparaison avec le travoprost. Matériels et méthodes : Plusieurs différents types de nanoparticules ont été synthétisées en utilisant une méthode de Brust modifiée dans laquelle un mélange de solvants contenant de l’acétonitrile permet au polymère de bien stabiliser la nanoparticule en formation. Les nanoparticules sont stabilisées par des polyéthylènes glycol (PEG) de différents poids moléculaires : 800, 2000 et 6000 Da. Les nanoparticules sont caractérisées par spectroscopie UV visible, diffusion dynamique de la lumière, microscopie électronique en transmission et analyse élémentaire. Un médicament couramment utilisé dans le traitement du glaucome, le travoprost (TV), a été encapsulé dans les nanoparticules d’or (GNP) en chauffant le mélange pour évaporer le solvant contenant le travoprost et forcer le médicament à s’insérer dans les cavités à la fois hydrophiles et hydrophobes formées par la couronne de PEG. L’encapsulation a ensuite été évaluée par spectroscopie UV-visible et chromatographie en phase liquide à haute performance. La mucoadhésion a été évaluée par spectrométrie de fluorescence. Enfin, un modèle de glaucome utilisant des injections de microbilles chez la souris a été utilisé pour comparer le temps d’action du travoprost utilisé en clinique et notre solution de GNP médicalisée. Résultats : Le diamètre du coeur métallique des GNP est de 2,2 nm à 5,2 nm et le diamètre hydrodynamique a été mesuré entre 8,5 et 18,9 nm, selon la méthode de synthèse et le PEG qui a été utilisé. Il a aussi été observé qu’une petite quantité de GNP (77 pmol) peut encapsuler 0,004% travoprost (concentration utilisée sur le marché). De plus, 77 pmol de GNP réduisent de 17% à 27% la fluorescence des mucines en fonction du PEG utilisé, suggérant la possibilité de l’adhésion aux muqueuses comme la cornée. En fonction du protocole développé, le travoprost du marché semble avoir une durée d’action supérieure à celle des solutions médicamenteuses de GNP préparées. Conclusion : Nos résultats montrent que les GNP peuvent efficacement encapsuler le TV et interagir avec les mucines. Plus d’analyses sont nécessaires pour comprendre les résultats inattendus obtenus in vivo. Les propriétés de mucoadhésion des GNP pourraient éventuellement mener à l’amélioration de l’efficacité des traitements pharmacologiques dans une gamme étendue de maladies ophtalmiques. / Glaucoma is the second cause of blindness worldwide. Elevated intraocular pressure (IOP) is the highest risk factor associated with glaucoma. Currently, hypotensive drugs can be administered topically to decrease the elevated IOP in patients. However, only a small fraction of the drugs (<0.06%) can reach their site of action in the anterior chamber of the eye. The corneal barrier and rapid drainage prevent drug penetration in the eyeball. To solve this major issue in ophthalmology, we propose to use gold nanoparticles (GNP). Our hypothesis suggests that GNP can be mucoadhesive and thus increase the residence time of glaucoma medication on the cornea, leading to the improvement of the drug efficacy. Objective: Firstly, several biocompatible and stable GNP will be synthesized. Secondly, their mucoadhesion and encapsulation properties will be studied. Lastly, the prepared medicated GNP will be analyzed in vivo with a mouse model, in comparison with marketed travoprost formulation. Methodology: Several GNP were synthesized using a modified one-step Brust method. The modification involves the use of acetonitrile to stabilize GNP during polymer capping. GNP were capped with thiolated polyethylene glycol (PEG) of different lengths: 800, 2000 and 6000 Da. GNP were then characterized by UV-visible spectroscopy, dynamic light scattering, transmission electron microscopy and elemental analysis. A commonly used glaucoma medication, travoprost (TV), was encapsulated in the GNP by heating the mixture to remove TV solvent and entrapping the drug in the PEG hydrophobic pockets. The encapsulation was thus evaluated by UV and high-performance liquid chromatography. Mucoadhesion was evaluated by spectrofluorimetry. A microbead injection glaucoma model was used to compare the duration of action of the marketed travoprost and the medicated GNP solution. Results: The core diameter of GNPs were found to be 2.2 nm to 5.2 nm whereas the hydrodynamic size was found to be between 8.5 and 18.9 nm depending on the PEG used. It was also found that as little as 77 pmol of GNP can encapsulate 0.004% travoprost (marketed concentration). Moreover, 77 pmol of GNPs quenched by 17% to 27% mucins fluorescence depending on the PEG used, thus suggesting their possible binding to mucosae such as the cornea. According to the developed protocol, marketed travoprost appears to have a longer duration of action than the prepared medicated GNP. Conclusion: Our results show that GNP can efficiently encapsulate TV and interact with mucins. More analysis is needed to understand the unexpected in vivo results. The mucoadhesive properties of GNP could lead to the improvement of the efficacy of pharmacological treatments in a large spectrum of ophthalmic diseases.
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