MSc (Chemistry) / Department of Chemistry / In this study, three series of novel glitazones (acetates, glycinates and alaninates) were designed and prepared by using appropriate synthetic methods to incorporate aromatic ring, alicyclic amines and alanine moiety instead of glycine moiety as a linker via two carbons. This was done over five reaction steps. Compounds were synthesized using conventional methods from step one with nucleophilic substitution to Knoevenagel condensation reaction as the final step and were characterized by using a combination of 1H NMR, 13C NMR, IR spectroscopies as well as HRMS analysis. Fourteen final compounds were successfully obtained in good to excellent yields. Furthermore, the same compounds were subjected to in vitro screening for their inhibitory activities against α-glucosidase and α-amylase. Among all the synthesized compounds, 36f exhibited excellent antidiabetic activities against α-glucosidase. Compounds 36a, 36b, 36i and 36j also displayed good activities and have potential to be further investigated whereas compounds 36c, 36e, 36g and 36h exhibited moderated activities against α-glucosidase. Only compounds 36a, 36b, 36f, 36i and 36j displayed weak activities against α-amylase and the rest of the compounds were not active at all against α-amylase. / NRF

A ampliação de escala na produção de fármacos é um dos principais gargalos na indústria químico-farmacêutica. A Tecnologia de Microrreatores (TMR) soluciona este problema através da perspectiva de desenvolver uma metodologia dentro do laboratório que facilmente pode ser implementada em escala de produção industrial através do aumento do número de microrreatores arranjados em paralelo ou numbering-up. Além disso o uso do microrreator apresenta diversas vantagens, tais como excelente controle de troca térmica, homogeneização mais eficiente, aumento da velocidade da reação, alta conversão e seletividade, segurança ao se trabalhar com reagentes e produtos tóxicos, além da redução da geração de resíduos. O objetivo deste trabalho foi transpor a reação de síntese de um derivado da tiazolidina-2,4-diona, um intermediário para produção de fármacos no combate à diabetes, do processo batelada para microrreator em fluxo contínuo. Através dos resultados foi determinado que não existe a necessidade de mais de 5,5h para se obter o rendimento máximo (96%) da reação em batelada com o n-propanol como melhor solvente a uma velocidade inicial de 1,25 mmol/L.min e utilizando piperidina como melhor base na concentração ideal de 0,053 M. A transposição para o microrreator mostrou que os processos apresentam resultados semelhantes quando utilizada a temperatura de ebulição normal do solvente. Porém, como o microrreator possibilita o aumento da temperatura, foi obtido um rendimento de 76% a 160°C em 20 min de tempo médio de residência utilizando n-propanol como solvente, mostrando um aumento nominal de rendimento de 47%, se comparado com o processo batelada. Esses resultados contribuíram para uma produção cerca de 3 vezes maior atingindo o valor de 3,47 mg/min. Pôde-se concluir que o uso de microrreator deve ser melhor difundido nas indústrias químico-farmacêuticas podendo suprir as produções dos reatores batelada, com maior segurança e eficiência, gerando menos resíduos e ocupando uma área física muito menor. / Scaling-up in drug production is one of the main bottlenecks in the chemical-pharmaceutical industry. Microreactor Technology (MRT) solves this problem from the perspective of developing a methodology within the laboratory that can easily be implemented on an industrial scale by increasing the number of microreactors arranged in parallel or numbering-up. In addition, the use of microreactor has several advantages, such as excellent thermal exchange control, more efficient homogenization, increased reaction rate, high conversion and selectivity, safety when working with reagents and toxic products, as well as reduction of waste generation. The main objective of this work was to transpose the reaction of a thiazolidine-2,4-dione derivative, an intermediate for the production of drugs against diabetes, from the batch process to the microreactor in a continuous flow. From the results it was determined that there is no need for more than 5.5h to obtain the maximum yield (96%) in the batch reaction with n-propanol as the best solvent and with an initial reaction rate of 1.25 mmol/L.min using piperidine as the best basis at the optimum concentration of 0.053 M. Transposition to the microreactor showed that the processes show similar results when used at the normal boiling temperature of the solvent. However, as the microreactor enables operation with increased temperature, yield of 76% at 16 °C in 20 min of mean residence time was obtained using n-propanol as the solvent, showing a nominal yield increase of 47% when compared to the batch process. These results contributed to about 3 times higher production reaching a value of 3.47 mg/min. It could be concluded that the use of microreactor should be better disseminated in the chemical-pharmaceutical industries, being able to supply batch reactor productions with greater safety and efficiency, generating less waste and occupying a much smaller physical area.

A ampliação de escala na produção de fármacos é um dos principais gargalos na indústria químico-farmacêutica. A Tecnologia de Microrreatores (TMR) soluciona este problema através da perspectiva de desenvolver uma metodologia dentro do laboratório que facilmente pode ser implementada em escala de produção industrial através do aumento do número de microrreatores arranjados em paralelo ou numbering-up. Além disso o uso do microrreator apresenta diversas vantagens, tais como excelente controle de troca térmica, homogeneização mais eficiente, aumento da velocidade da reação, alta conversão e seletividade, segurança ao se trabalhar com reagentes e produtos tóxicos, além da redução da geração de resíduos. O objetivo deste trabalho foi transpor a reação de síntese de um derivado da tiazolidina-2,4-diona, um intermediário para produção de fármacos no combate à diabetes, do processo batelada para microrreator em fluxo contínuo. Através dos resultados foi determinado que não existe a necessidade de mais de 5,5h para se obter o rendimento máximo (96%) da reação em batelada com o n-propanol como melhor solvente a uma velocidade inicial de 1,25 mmol/L.min e utilizando piperidina como melhor base na concentração ideal de 0,053 M. A transposição para o microrreator mostrou que os processos apresentam resultados semelhantes quando utilizada a temperatura de ebulição normal do solvente. Porém, como o microrreator possibilita o aumento da temperatura, foi obtido um rendimento de 76% a 160°C em 20 min de tempo médio de residência utilizando n-propanol como solvente, mostrando um aumento nominal de rendimento de 47%, se comparado com o processo batelada. Esses resultados contribuíram para uma produção cerca de 3 vezes maior atingindo o valor de 3,47 mg/min. Pôde-se concluir que o uso de microrreator deve ser melhor difundido nas indústrias químico-farmacêuticas podendo suprir as produções dos reatores batelada, com maior segurança e eficiência, gerando menos resíduos e ocupando uma área física muito menor. / Scaling-up in drug production is one of the main bottlenecks in the chemical-pharmaceutical industry. Microreactor Technology (MRT) solves this problem from the perspective of developing a methodology within the laboratory that can easily be implemented on an industrial scale by increasing the number of microreactors arranged in parallel or numbering-up. In addition, the use of microreactor has several advantages, such as excellent thermal exchange control, more efficient homogenization, increased reaction rate, high conversion and selectivity, safety when working with reagents and toxic products, as well as reduction of waste generation. The main objective of this work was to transpose the reaction of a thiazolidine-2,4-dione derivative, an intermediate for the production of drugs against diabetes, from the batch process to the microreactor in a continuous flow. From the results it was determined that there is no need for more than 5.5h to obtain the maximum yield (96%) in the batch reaction with n-propanol as the best solvent and with an initial reaction rate of 1.25 mmol/L.min using piperidine as the best basis at the optimum concentration of 0.053 M. Transposition to the microreactor showed that the processes show similar results when used at the normal boiling temperature of the solvent. However, as the microreactor enables operation with increased temperature, yield of 76% at 16 °C in 20 min of mean residence time was obtained using n-propanol as the solvent, showing a nominal yield increase of 47% when compared to the batch process. These results contributed to about 3 times higher production reaching a value of 3.47 mg/min. It could be concluded that the use of microreactor should be better disseminated in the chemical-pharmaceutical industries, being able to supply batch reactor productions with greater safety and efficiency, generating less waste and occupying a much smaller physical area.

Cette étude visait à déterminer le risque de fracture associé aux thiazolidinédiones (TZD) et à explorer le risque de fracture associé aux autres antidiabétiques oraux (ADO) chez des personnes âgées de 66 ans ou plus. Une étude cas-témoins imbriquée dans une cohorte a été menée en utilisant les données de la Régie d'assurance maladie du Québec (RAMQ). La population à l'étude était constituée des bénéficiaires de la RAMQ de 66 ans et plus ayant débuté un traitement ADO entre le 1/1/1998 et le 31/12/2003. Le risque de fracture selon les classes d'ADO a été mesuré par régression logistique conditionnelle multivariée. Parmi les 59 345 personnes de la cohorte, 3 914 ont eu une fracture et 19 434 témoins leur ont été appariés. L'exposition à une TZD a été associée à une augmentation du risque de fracture ostéoporotique [Re ajusté = 1,38 (IC 95%, l, Il - 1,72)]. L'exposition à aucun autre ADO n'a été associée à une telle augmentation. Lors du traitement pharmacologique du diabète de type 2 chez les aînés, le risque de fracture associé à une exposition aux TZD devrait être pris en considération.