La voie Wnt est une voie de signalisation importante pour l’embryogenèse, la morphogenèse et l’homéostasie des tissus au stade adulte. Des mutations dans cette voie de signalisation sont souvent associées à une létalité embryonnaire ou à des pathologies sévères.Une caractéristique singulière de la signalisation Wnt est sa grande complexité génétique. Chez les vertébrés, ce sont 19 ligands Wnt différents qui peuvent potentiellement lier les 10 membres de la famille des récepteurs Frizzled (Fz). De plus, la liaison d’un ligand Wnt à un récepteur Fz peut conduire à l’activation d’au moins trois voies de transduction distinctes. Pourtant, l’interaction Wnt/Fz est incompatible avec une reconnaissance monospécifique étant donné que Wnt et Fz interagissent via des résidus conservés dans les deux familles. Les patrons d’expression des différents Wnt et des différents Fz sont complexes et souvent chevauchant. Malgré cela, la délétion sélective d’un Wnt peut conduire à des phénotypes spécifiques non-observés lors de la délétion d’un autre ligand Wnt co-exprimé. C’est notamment le cas des ligands Wnt7a et Wnt7b. Seules leurs expressions par les progéniteurs neuronaux permettent d’activer la voie de signalisation Wnt/β-caténine dans les cellules endothéliales malgré l’expression simultanée d’autres ligands Wnt. Dès lors, comment les cellules des vertébrés sont-elles capables de discriminer les différents ligands Wnt ?L’étude de l’activation des signalisations induites par les ligands Wnt7a et Wnt7b permet d’illustrer par quel mécanisme moléculaire des co-récepteurs, tels que Gpr124 et Reck, médient la reconnaissance spécifique d’un ligand Wnt et permettent la formation d’un signalosome spécifique. Reck est un récepteur spécifique des ligands Wnt7a et Wnt7b qui permet de les discriminer de tous les autres ligands Wnt. Il interagit avec ceux-ci via une région intrinsèquement désordonnée et divergente dans la famille Wnt appelée « le peptide linker ». Etant donné que cette région est exposée au solvant et qu’elle ne comprend pas les sites d’interaction avec le récepteur Fz, elle pourrait jouer un rôle critique dans la discrimination des différents ligands Wnt. Gpr124, quant à lui, interagit avec Reck via son domaine extracellulaire et permet la co-localisation de ce dernier et des récepteurs Fz dans le même signalosome. Pour ce faire, Gpr124 interagit avec la protéine adaptatrice Dvl via son domaine intracellulaire. Le recrutement membranaire et la polymérisation de Dvl permettent la formation d’une plateforme d’ancrage facilitant la formation du complexe Reck/Gpr124/Fz/Lrp5/6 qui active alors sélectivement la voie la signalisation Wnt/β-caténine en réponse aux ligands Wnt7a et Wnt7b. L’identification d’un tel mécanisme de décodage laisse supposer qu’il pourrait exister plusieurs modules de reconnaissance spécifique adaptés à d’autres ligands Wnt assurant ainsi un réglage précis de la signalisation Wnt en fonction du contexte moléculaire de la membrane plasmique. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Chez les vertébrés, le système cardiovasculaire est composé d’un réseau hiérarchisé de vaisseaux sanguins couplés à la pompe cardiaque. Ce système tubulaire se ramifie dans chaque organe afin d’y acheminer l’oxygène et les nutriments et d’éliminer les sous-produits métaboliques. Au-delà de cette fonction ancestrale et malgré sa continuité anatomique, les segments constituant ce système sont fortement hétérogènes, s’adaptant localement à la fonction de chaque organe. Cette spécification organotypique se manifeste le plus distinctement par la barrière hémato-encéphalique (BHE), un ensemble de propriétés protectrices adoptées par l’endothélium cérébral. Il est établi que tant la formation du système vasculaire cérébral que sa maturation en BHE résultent d’une intense et complexe communication entre le système neural et vasculaire, et que cette communication reste active jusque chez l’adulte.Au cœur de cette thématique, le GPR124, un GPCR d’adhésion orphelin, fut caractérisé à l’entame de ce travail de thèse comme le premier facteur endothélial spécifiquement impliqué dans la vascularisation du système nerveux central chez les mammifères. Malgré cette découverte pionnière pour le domaine, la nature des signaux activant le Gpr124 ainsi que les mécanismes de signalisation de ce récepteur restaient totalement élusifs et ont été explorés au cours de ce travail de doctorat.Nous avons ainsi déterminé que le Gpr124 est requis pour l’activation de la voie Wnt/β-caténine dans l’endothélium cérébral et que cette voie est essentielle à l’angiogenèse cérébrale en contrôlant sélectivement les cellules de tête du bourgeon angiogénique. Nous avons également identifié Reck comme partenaire d’interaction essentiel du Gpr124. Le complexe Gpr124/Reck confère aux cellules la capacité unique de discriminer parmi les différents membres de la famille de ligands Wnt et ainsi de transduire spécifiquement les signaux Wnt7a/b angiogéniques dérivant du système neural.Notre étude a permis de développer un modèle moléculaire et cellulaire intégratif expliquant le contrôle neural de l’invasion vasculaire cérébrale chez les vertébrés. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished