L’influenza est un problème majeur de santé publique dans le monde. Malgré des symptômes bénins chez les sujets immunocompétents, la grippe saisonnière peut entrainer la mort de personnes dites à risques (enfants, personnes âgées, immunosupprimés, femmes enceintes). Jusqu’à maintenant, seuls les inhibiteurs de la neuraminidase (INA) étaient recommandés pour le traitement des infections grippales. En 2018, le baloxavir marboxil (BXM), un inhibiteur de l’endonucléase de la polymérase acide (PA) des virus influenza A et B, est venu compléter la liste des antiviraux disponibles. Dès les études cliniques de phase 2, la substitution I38T dans le gène PA est apparue comme un marqueur important de la résistance à cet inhibiteur. Au cours de ma maitrise, nous avons démontré in vitro que la présence de la mutation I38T dans une souche circulante A(H1N1) n’altérait pas l’activité de la polymérase virale ni la capacité réplicative du virus mutant. Nous avons aussi démontré, dans un modèle murin, que la virulence du virus mutant était semblable à celle du virus sauvage et que le mutant I38T pouvait dominer la population virale dans un contexte de compétition virale. L’arrivée de ce nouvel inhibiteur a permis d’évaluer si la combinaison thérapeutique, surtout celle ciblant des fonctions virales différentes, pouvait être une stratégie potentielle pour bonifier le traitement antiviral. Pour cela, nous avons évalué in vitro les effets des combinaisons entre le baloxavir acide (BXA), le composé actif du BXM, et d’autres antiviraux approuvés contre les virus A(H1N1) et A(H3N2) contemporains. Les combinaisons BXA-INA (oseltamivir, zanamivir ou peramivir) et BXA-favipiravir (un autre inhibiteur de la polymérase) avaient une activité synergique sur la réplication virale, mesurée par la viabilité cellulaire, contre les deux sous-types d’influenza A. En revanche, la combinaison BXA-ribavirine avait un effet antagoniste sur la réplication virale, et ce, contre les deux virus. / Influenza viruses represent a major public health problem in the world, affecting 5 to 20% of the population each year. Despite mild symptoms in immunocompetent individuals, seasonal influenza can result in death of people at risk (children, the elderly, immunosuppressed or pregnant women). For two decades, only neuraminidase inhibitors (NAIs) have been recommended for treatment of severe cases. In 2018, baloxavir marboxil (BXM), an inhibitor of cap-dependent endonuclease of the influenza polymerase acid (PA), was approved as a new influenza treatment of influenza A and B viruses. Since phase 2 clinical studies, the I38T substitution in PA gene emerged as a major marker of resistance. During my master’s degree, we demonstrated in vitro that the mutation I38T did not alter the viral polymerase activity neither the kinetics of replication of a mutant A(H1N1) virus. In vivo, we showed that the mutant virus had a similar virulence compared to the wild type virus. In a competitive context, the I38T virus could dominate the viral population if initially present in 50% of viral population. As prolonged NAIs treatment can lead to emergence of resistance, we considered the use of combination therapy as a potential and rapid strategy to improve antiviral treatment. We combined baloxavir acid (BXA) and several approved drugs. In vitro, we demonstrated that the combination of BXA and NAIs (oseltamivir, zanamivir and peramivir) or with another polymerase inhibitor (favipiravir) had a synergistic activity in reducing viral replication as measured as cell viability against both viruses. In contrast, BXA combined with ribavirin, another polymerase inhibitor, led to an antagonist effect against both viral subtypes. Our results suggest that BXA stands to be a good candidate for combination therapy with several existing drugs to improve antiviral activity and eventually delay drug resistance of influenza type A viruses.

Problématique : La grippe est une maladie infectieuse virale survenant chaque année. Elle impose une énorme charge financière aux systèmes de santé et à la société dans son ensemble. L'estimation du coût associé au séjour à l'urgence est un processus complexe donnant des résultats incertains et imprécis. Objectif : Le but de cette étude est d'évaluer le coût moyen d'un séjour à l'urgence de patients ambulatoires (c.-à-d. ne requérant pas d'observation sur une civière d'urgence) présentant un syndrome d'allure grippale (SAG). Méthodologie : L'analyse de coûts que j'ai entrepris dans ce projet est basée sur une cohorte rétrospective de patients. Cette étude a été réalisée à partir des données du coût par parcours de soins et de services (CPSS) qui m'ont été fournies par la Direction de la performance clinique et organisationnelle du CHU de Québec - Université Laval. J'ai utilisé deux méthodes pour estimer les coûts des urgences : la méthode du CPSS et la méthode du coût des activités de soins en fonction de leur durée (CASD). L'analyse de coûts a suivi les recommandations de l'Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé. J'ai appliqué le test des rangs signés de Wilcoxon pour étudier la différence de la médiane des coûts du CASD et du CPSS. J'ai aussi tracé le graphique de Bland-Altman pour représenter et décrire visuellement la concordance entre les deux méthodes. Résultats : Le coût moyen d'une visite à l'urgence est de 103,03 $ selon la méthode CPSS alors que le coût moyen selon le CASD est de 31,54 $. La différence de coût entre le CPSS et le CASD varie entre 64,55 $ et 245,32 $, avec une différence moyenne de 71,49 $ et une différence médiane de 64,93 $ (valeur p du test des rangs signés de Wilcoxon < 0,0001). Le graphique de Bland-Altman montre que le coût moyen du CPSS est systématiquement supérieur au coût moyen du CASD. Conclusion : Nos résultats démontrent que le coût moyen de la visite aux urgences varie considérablement en fonction de la méthode de calcul des coûts utilisée. / Background: Influenza is an infectious viral disease that occurs every year. It imposes an enormous financial burden on health care systems and society as a whole. Estimating the cost associated with an emergency department (ED) visit is a complex process with uncertain and imprecise results. Objective: The purpose of this study is to estimate the average cost of an ED visit for ambulatory patients (i.e., not requiring observation on an emergency stretcher) with influenza-like illness. Methodology: The cost analysis that we undertook in this project is based on a retrospective cohort of patients. This study was conducted using cost per care and service pathway (CCSP) data provided to us by the Clinical and Organizational Performance Department of the CHU de Québec - Université Laval. We used two methods to estimate emergency department costs: the CCSP method and the Time-Driven Activity-Based Costing (TDABC) method. All costs were aggregated per patient and per resource as recommended by the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. We applied the Wilcoxon signed-rank test to examine the difference in median TDABC and CCSP costs. The Bland-Altman plot was also used to visually represent and describe the concordance between the two methods. Results: The average cost of an ED visit was $103.03 using the CCSP method, and $31.54 using the TDABC. The cost difference between CCSP and TDABC varies between $64.55 and $245.32 with an average difference of $71.49 and a median difference of $64.93 (p-value for Wilcoxon signed-rank test <0.0001). The Bland-Altman plot shows that the average cost of the CCSP was systematically higher than the average cost of the TDABC. Conclusion: The average cost of an ED visit varied considerably depending on the costing method used.