Dans ce document, serons détaillées les résultats de mes travaux de recherche d’études doctorales. Tout d’abord, nous discuterons de la synthèse totale de la lépadine B, la plus courte à paraître dans la littérature à ce jour. Cette synthèse, en plus de valoriser la synthèse asymétrique de pipéridines poly-substituées développée par l’équipe du professeur Charette, mettra à profit une utilisation originale d’une séquence de fermeture-ouverture de cycle par la réaction de métathèse d’alcènes. De plus, nous détaillerons une brève étude mécanistique de cette dernière nous ayant permis la proposition d’un mécanisme peu commun de ce type de séquence réactionnel et dont les conséquences expérimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthèse, nous avons identifié un synthon d’une grande valeur synthétique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait être obtenu énantiopure en seulement trois étapes à partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectué une analyse structurale de ce synthon et avons envisagé une valorisation supplémentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons développé une toute nouvelle synthèse de pipéridines 2,3,6-trisubstituées hautement régio- et diastéréosélective. Afin de pouvoir réaliser la précédente méthodologie, nous avons dû étudier la réduction d’une amide en présence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, l’année précédente nous avions développée une réaction hautement chimiosélective d’amides tertaires. Cette nouvelle réaction, qui a été fondamentalement inspiré par une méthodologie du professeur Charette sur l’activation d’amides, a permis la réduction d’amides tertiaires en présence de fonctions telles les cétone, ester, nitrile, époxyde, insaturations, etc. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis l’élaboration d’une toute nouvelle stratégie de synthèse pour la préparation d’indolizidines et quinolizidines. Plus spécifiquement, nous avons développé la première séquence d’activation intramoléculaire et déaromatization asymétrique de la pyridine. Ceci permet d’avoir un accès aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stéréosélectivités élevées, la nature insaturée de ces derniers laissant également place à une grande flexibilité synthétique. Dans ce contexte, nous allons détailler une très courte synthèse de trans-indolizidines. / In this document, the results of Ph.D. thesis will be detailed. First, we will discuss the synthesis of alkaloid lepadin B, the shortest to appear in the literature to date. This synthesis, in addition to validating the asymmetric synthesis of polysubstituted piperidines developed earlier by the group of Professor Charette, will highlight an original use of a ring-closing ring-opening alkene metathesis sequence. Also, a brief mechanistic study of the latter reaction will be detailed, a study which led us to propose an unusual mechanism for this reaction sequence and for which the experimental concequences are impressive. During the total synthesis of lepadin B, we identified a synthon of great synthetic value. Indeed, containing not less than four chiral centres, that synthon could be obtained enantiopure through a short three-step synthesis from pyridine. We performed a structural analysis of this synthon and we envisaged an additional validating through an original use of the Grob fragmentation. Consequently, we developed a new highly regio- and diastereoselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted piperidines. To succesfully realize the latter methodology, it was required to perform an amide reduction in the presence of sensitive functionnalities under usual reduction conditions. Fortunatly, we had recently developed a set of conditions for the highly chemoselective reduction of tertiary amides. This new reaction, fundamentaly inspired by an amide activation methodology from Charette’s group, allowed the reduction of amides in the presence of functionalities such as ketone, ester, nitrile, epoxide, unsaturations, etc. Finaly, the knowledge acquired by conducting this research allowed for the elaboration of a new methodology for the synthesis of indolizidines and quinolizidines. Specifically, we developed the first intramolecular pyridine activation-asymmetric dearomatization reaction of the pyridine. This led us to the highly stereoselective access to indolizidine and quinolizidine backbone, the unsaturated nature of which permitting a good degree of synthetic flexibility. In that context, we will detail a short synthesis of trans-indolizidines.

Dans ce document, serons détaillées les résultats de mes travaux de recherche d’études doctorales. Tout d’abord, nous discuterons de la synthèse totale de la lépadine B, la plus courte à paraître dans la littérature à ce jour. Cette synthèse, en plus de valoriser la synthèse asymétrique de pipéridines poly-substituées développée par l’équipe du professeur Charette, mettra à profit une utilisation originale d’une séquence de fermeture-ouverture de cycle par la réaction de métathèse d’alcènes. De plus, nous détaillerons une brève étude mécanistique de cette dernière nous ayant permis la proposition d’un mécanisme peu commun de ce type de séquence réactionnel et dont les conséquences expérimentales sont impressionnantes. Au cours de cette synthèse, nous avons identifié un synthon d’une grande valeur synthétique. En effet, ne comportant pas moins que quatre centres chiraux, ce synthon pouvait être obtenu énantiopure en seulement trois étapes à partir de la pyridine. Ainsi, nous avons effectué une analyse structurale de ce synthon et avons envisagé une valorisation supplémentaire par une utilisation originale de la fragmentation de Grob. Dans ce contexte, nous avons développé une toute nouvelle synthèse de pipéridines 2,3,6-trisubstituées hautement régio- et diastéréosélective. Afin de pouvoir réaliser la précédente méthodologie, nous avons dû étudier la réduction d’une amide en présence de groupements fonctionnels sensibles dans les conditions usuelles. Heureusement, l’année précédente nous avions développée une réaction hautement chimiosélective d’amides tertaires. Cette nouvelle réaction, qui a été fondamentalement inspiré par une méthodologie du professeur Charette sur l’activation d’amides, a permis la réduction d’amides tertiaires en présence de fonctions telles les cétone, ester, nitrile, époxyde, insaturations, etc. Enfin, l’ensemble des connaissances acquises au cours de ces projets a permis l’élaboration d’une toute nouvelle stratégie de synthèse pour la préparation d’indolizidines et quinolizidines. Plus spécifiquement, nous avons développé la première séquence d’activation intramoléculaire et déaromatization asymétrique de la pyridine. Ceci permet d’avoir un accès aux squelettes indolizidine et quinolizidine avec des stéréosélectivités élevées, la nature insaturée de ces derniers laissant également place à une grande flexibilité synthétique. Dans ce contexte, nous allons détailler une très courte synthèse de trans-indolizidines. / In this document, the results of Ph.D. thesis will be detailed. First, we will discuss the synthesis of alkaloid lepadin B, the shortest to appear in the literature to date. This synthesis, in addition to validating the asymmetric synthesis of polysubstituted piperidines developed earlier by the group of Professor Charette, will highlight an original use of a ring-closing ring-opening alkene metathesis sequence. Also, a brief mechanistic study of the latter reaction will be detailed, a study which led us to propose an unusual mechanism for this reaction sequence and for which the experimental concequences are impressive. During the total synthesis of lepadin B, we identified a synthon of great synthetic value. Indeed, containing not less than four chiral centres, that synthon could be obtained enantiopure through a short three-step synthesis from pyridine. We performed a structural analysis of this synthon and we envisaged an additional validating through an original use of the Grob fragmentation. Consequently, we developed a new highly regio- and diastereoselective synthesis of 2,3,6-trisubstituted piperidines. To succesfully realize the latter methodology, it was required to perform an amide reduction in the presence of sensitive functionnalities under usual reduction conditions. Fortunatly, we had recently developed a set of conditions for the highly chemoselective reduction of tertiary amides. This new reaction, fundamentaly inspired by an amide activation methodology from Charette’s group, allowed the reduction of amides in the presence of functionalities such as ketone, ester, nitrile, epoxide, unsaturations, etc. Finaly, the knowledge acquired by conducting this research allowed for the elaboration of a new methodology for the synthesis of indolizidines and quinolizidines. Specifically, we developed the first intramolecular pyridine activation-asymmetric dearomatization reaction of the pyridine. This led us to the highly stereoselective access to indolizidine and quinolizidine backbone, the unsaturated nature of which permitting a good degree of synthetic flexibility. In that context, we will detail a short synthesis of trans-indolizidines.

Dans ce mémoire, il sera question de la formation de dérivés pipéridines en utilisant la fragmentation de Grob. Tout d’abord, une introduction sur les alcaloïdes ainsi que sur l’expertise du groupe Charette associée à leur formation démontrera l’importance de ces composés dans le domaine de la chimie organique. Cela sera suivi par un résumé de la fragmentation de Grob incluant les conditions de réactions utilisées, l’importance de la structure de la molécule initiale, les prérequis stéréoélectroniques ainsi que les modifications qui y ont été apportées. Le chapitre 2 sera dédié au développement de la méthodologie c’est-à-dire, à l’optimisation de tous les paramètres jouant un rôle dans la fragmentation de Grob. Par la suite, l’étendue de la réaction ainsi que des explications sur la régiosélectivité et la diastéréosélectivité de la réaction seront fournies. La méthodologie peut être exploitée dans un contexte de synthèse qui sera démontré dans le chapitre 3. De plus, elle servira pour une étude mécanistique qui est encore d’actualité à partir du concept d’effet frangomérique. Finalement, quelques projets futurs, notamment des améliorations possibles de la méthodologie, seront présentés dans le dernier chapitre. Le tout sera suivi d’une conclusion résumant l’ensemble des travaux effectués. / This thesis discusses the formation of piperidine derivatives using the Grob fragmentation. Firstly, an introduction of the important alkaloid family as well as previous work completed by the Charette group towards the synthesis of these compounds will be demonstrated. This will be followed by a summary of the Grob fragmentation including a discussion of the reaction conditions, molecular structures, stereoelectronic requirements and modifications of the Grob fragmentation. Chapter 2 will be dedicated to the development of the methodology and more precisely, to the optimization of all parameters necessary to the reaction. Furthermore, the scope of the reaction and some explanation of the regioselectivity and the diastereoselectivity of the reaction will be discussed. The developed methodology can be used in a total synthesis and will be demonstrated in Chapter 3. Moreover, using the frangomeric effect concept, a mechanistic study on the Grob fragmentation will be discussed. Finally, some future projects, especially possible improvement of the methodology, will be presented in the last chapter. This is followed by a conclusion and a summary of the work completed on this project.

The fragmentation of γ-silyloxy-β-hydroxy-α-diazoesters to provide tethered aldehyde ynoates was discovered and developed in Prof. Brewer's laboratory. This reaction is a Lewis acid mediated heterolytic cleavage of the Cβ-γ bond of a γ-silyloxy-β-hydroxy-α-diazocarbonyl functional group array contained in a ring compound. This dissertation describes a further study of this ring fragmentation reaction and application of this fragmentation to the preparation of synthetically useful organic molecules. The purpose of this dissertation work was three fold. The first objective was to extend this ring fragmentation reaction to the synthesis of tethered aldehyde ynones by fragmenting various γ-silyloxy-β-hydroxy-α-diazo ketone compounds. The second objective was to develop a new way to make medium size rings by fragmenting fused bicyclic γ-silyloxy-β-hydroxy-α-diazo ketones. The final goal was to use this reaction to make medium size ynolides by fragmentation of fused bicyclic γ-silyloxy-β-hydroxy-α-diazo esters to provide core structures for medium-size lactones which are synthetically challenging to make using other available methods.

Dans ce mémoire, il sera question de la formation de dérivés pipéridines en utilisant la fragmentation de Grob. Tout d’abord, une introduction sur les alcaloïdes ainsi que sur l’expertise du groupe Charette associée à leur formation démontrera l’importance de ces composés dans le domaine de la chimie organique. Cela sera suivi par un résumé de la fragmentation de Grob incluant les conditions de réactions utilisées, l’importance de la structure de la molécule initiale, les prérequis stéréoélectroniques ainsi que les modifications qui y ont été apportées. Le chapitre 2 sera dédié au développement de la méthodologie c’est-à-dire, à l’optimisation de tous les paramètres jouant un rôle dans la fragmentation de Grob. Par la suite, l’étendue de la réaction ainsi que des explications sur la régiosélectivité et la diastéréosélectivité de la réaction seront fournies. La méthodologie peut être exploitée dans un contexte de synthèse qui sera démontré dans le chapitre 3. De plus, elle servira pour une étude mécanistique qui est encore d’actualité à partir du concept d’effet frangomérique. Finalement, quelques projets futurs, notamment des améliorations possibles de la méthodologie, seront présentés dans le dernier chapitre. Le tout sera suivi d’une conclusion résumant l’ensemble des travaux effectués. / This thesis discusses the formation of piperidine derivatives using the Grob fragmentation. Firstly, an introduction of the important alkaloid family as well as previous work completed by the Charette group towards the synthesis of these compounds will be demonstrated. This will be followed by a summary of the Grob fragmentation including a discussion of the reaction conditions, molecular structures, stereoelectronic requirements and modifications of the Grob fragmentation. Chapter 2 will be dedicated to the development of the methodology and more precisely, to the optimization of all parameters necessary to the reaction. Furthermore, the scope of the reaction and some explanation of the regioselectivity and the diastereoselectivity of the reaction will be discussed. The developed methodology can be used in a total synthesis and will be demonstrated in Chapter 3. Moreover, using the frangomeric effect concept, a mechanistic study on the Grob fragmentation will be discussed. Finally, some future projects, especially possible improvement of the methodology, will be presented in the last chapter. This is followed by a conclusion and a summary of the work completed on this project.