Durante as últimas décadas os estudos do sistema purinérgico concentraram seu foco de atenção nas ações dos derivados da adenina (como adenosina e o ATP). Seus efeitos, receptores, agonistas e antagonistas encontram-se muito bem estabelecidos dentro do sistema nervoso central. Os resultados obtidos com os diversos estudos dos derivados da guanina trazem uma nova perspectiva para o estudo do sistema purinérgico. Os nucleotídeos derivados da guanina são classicamente associados ao sistema de transmissão de sinal transmembrana via proteínas G. Além disto, suas ações extracelulares sobre o sistema nervoso central, especificamente sobre o sistema glutamatérgico, têm tornado essa classe de moléculas uma nova fronteira no estudo da neuroproteção. Estas moléculas também são capazes de promover processos trófico e mitóticos nas células do SNC, promover a liberação de fatores de crescimento e estimular o influxo de cálcio nos astrócitos. Entretanto, suas ações sobre o sistema glutamatérgico são o alvo principal deste trabalho. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico. O aumento provocado na captação de glutamato parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Assim a guanosina acaba assumindo um papel importante na neuroproteção contra os efeitos de concentrações extracelulares tóxicas de glutamato no SNC. Nosso trabalho demonstra que a guanosina também é a real efetora do efeito anticonvulsivante apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de inibidores da conversão de GMP para guanosina leva a uma diminuição do seu efeito. Ainda, a guanosina aumenta a Vmax da captação de glutamato em fatias, o que indicaria um maior contingente de transportadores presentes na membrana da célula ou uma menor taxa de turnover dos mesmos. Esse efeito nos transportadores parece permanecer mesmo depois que a guanosina é retirada do meio de incubação. Os efeitos demonstrados pela guanosina in vitro foram confirmados em experimentos ex vivo. Além disso, a concentração de purinas no liquor dos ratos tratada não demonstrou aumentos significativos após a administração i.c.v. de guanosina ou GMP. Essa ação pode indicar que a guanosina dispara algum mecanismo que aumente o tônus glutamatérgico por um período maior do que o tempo de exposição a ela. Essas ações da guanosina devem ser desempenhadas através de seu receptor. Nossos resultados apontam para um novo receptor no sistema purinérgico, sensível à guanosina e adenosina, mas não antagonizado por cafeína e ATP. Esse receptor parece ter proteínas G acopladas, uma vez que o GTP-N foi capaz de inibir a união de guanosina ao receptor. Esse receptor deve responder de acordo com a purina que estiver ligada a ele, pois a adenosina e a guanosina têm ações diversas e muitas vezes contrárias no SNC. O sitio de união parece ser preferencialmente astrocitário, o que ajudaria a explicar as ações encontradas para a guanosina na captação de glutamato. Somando-se todas as ações já descobertas para a guanosina e as suas mais variadas formas de proteger o cérebro de excesso de glutamato extracelular, é impossível tratar a guanosina apenas como uma molécula coadjuvante no sistema purinérgico.

Durante as últimas décadas os estudos do sistema purinérgico concentraram seu foco de atenção nas ações dos derivados da adenina (como adenosina e o ATP). Seus efeitos, receptores, agonistas e antagonistas encontram-se muito bem estabelecidos dentro do sistema nervoso central. Os resultados obtidos com os diversos estudos dos derivados da guanina trazem uma nova perspectiva para o estudo do sistema purinérgico. Os nucleotídeos derivados da guanina são classicamente associados ao sistema de transmissão de sinal transmembrana via proteínas G. Além disto, suas ações extracelulares sobre o sistema nervoso central, especificamente sobre o sistema glutamatérgico, têm tornado essa classe de moléculas uma nova fronteira no estudo da neuroproteção. Estas moléculas também são capazes de promover processos trófico e mitóticos nas células do SNC, promover a liberação de fatores de crescimento e estimular o influxo de cálcio nos astrócitos. Entretanto, suas ações sobre o sistema glutamatérgico são o alvo principal deste trabalho. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico. O aumento provocado na captação de glutamato parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Assim a guanosina acaba assumindo um papel importante na neuroproteção contra os efeitos de concentrações extracelulares tóxicas de glutamato no SNC. Nosso trabalho demonstra que a guanosina também é a real efetora do efeito anticonvulsivante apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de inibidores da conversão de GMP para guanosina leva a uma diminuição do seu efeito. Ainda, a guanosina aumenta a Vmax da captação de glutamato em fatias, o que indicaria um maior contingente de transportadores presentes na membrana da célula ou uma menor taxa de turnover dos mesmos. Esse efeito nos transportadores parece permanecer mesmo depois que a guanosina é retirada do meio de incubação. Os efeitos demonstrados pela guanosina in vitro foram confirmados em experimentos ex vivo. Além disso, a concentração de purinas no liquor dos ratos tratada não demonstrou aumentos significativos após a administração i.c.v. de guanosina ou GMP. Essa ação pode indicar que a guanosina dispara algum mecanismo que aumente o tônus glutamatérgico por um período maior do que o tempo de exposição a ela. Essas ações da guanosina devem ser desempenhadas através de seu receptor. Nossos resultados apontam para um novo receptor no sistema purinérgico, sensível à guanosina e adenosina, mas não antagonizado por cafeína e ATP. Esse receptor parece ter proteínas G acopladas, uma vez que o GTP-N foi capaz de inibir a união de guanosina ao receptor. Esse receptor deve responder de acordo com a purina que estiver ligada a ele, pois a adenosina e a guanosina têm ações diversas e muitas vezes contrárias no SNC. O sitio de união parece ser preferencialmente astrocitário, o que ajudaria a explicar as ações encontradas para a guanosina na captação de glutamato. Somando-se todas as ações já descobertas para a guanosina e as suas mais variadas formas de proteger o cérebro de excesso de glutamato extracelular, é impossível tratar a guanosina apenas como uma molécula coadjuvante no sistema purinérgico.

Durante as últimas décadas os estudos do sistema purinérgico concentraram seu foco de atenção nas ações dos derivados da adenina (como adenosina e o ATP). Seus efeitos, receptores, agonistas e antagonistas encontram-se muito bem estabelecidos dentro do sistema nervoso central. Os resultados obtidos com os diversos estudos dos derivados da guanina trazem uma nova perspectiva para o estudo do sistema purinérgico. Os nucleotídeos derivados da guanina são classicamente associados ao sistema de transmissão de sinal transmembrana via proteínas G. Além disto, suas ações extracelulares sobre o sistema nervoso central, especificamente sobre o sistema glutamatérgico, têm tornado essa classe de moléculas uma nova fronteira no estudo da neuroproteção. Estas moléculas também são capazes de promover processos trófico e mitóticos nas células do SNC, promover a liberação de fatores de crescimento e estimular o influxo de cálcio nos astrócitos. Entretanto, suas ações sobre o sistema glutamatérgico são o alvo principal deste trabalho. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico. O aumento provocado na captação de glutamato parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Assim a guanosina acaba assumindo um papel importante na neuroproteção contra os efeitos de concentrações extracelulares tóxicas de glutamato no SNC. Nosso trabalho demonstra que a guanosina também é a real efetora do efeito anticonvulsivante apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de inibidores da conversão de GMP para guanosina leva a uma diminuição do seu efeito. Ainda, a guanosina aumenta a Vmax da captação de glutamato em fatias, o que indicaria um maior contingente de transportadores presentes na membrana da célula ou uma menor taxa de turnover dos mesmos. Esse efeito nos transportadores parece permanecer mesmo depois que a guanosina é retirada do meio de incubação. Os efeitos demonstrados pela guanosina in vitro foram confirmados em experimentos ex vivo. Além disso, a concentração de purinas no liquor dos ratos tratada não demonstrou aumentos significativos após a administração i.c.v. de guanosina ou GMP. Essa ação pode indicar que a guanosina dispara algum mecanismo que aumente o tônus glutamatérgico por um período maior do que o tempo de exposição a ela. Essas ações da guanosina devem ser desempenhadas através de seu receptor. Nossos resultados apontam para um novo receptor no sistema purinérgico, sensível à guanosina e adenosina, mas não antagonizado por cafeína e ATP. Esse receptor parece ter proteínas G acopladas, uma vez que o GTP-N foi capaz de inibir a união de guanosina ao receptor. Esse receptor deve responder de acordo com a purina que estiver ligada a ele, pois a adenosina e a guanosina têm ações diversas e muitas vezes contrárias no SNC. O sitio de união parece ser preferencialmente astrocitário, o que ajudaria a explicar as ações encontradas para a guanosina na captação de glutamato. Somando-se todas as ações já descobertas para a guanosina e as suas mais variadas formas de proteger o cérebro de excesso de glutamato extracelular, é impossível tratar a guanosina apenas como uma molécula coadjuvante no sistema purinérgico.

Várias evidências indicam que os derivados da guanina (nucleotídeos GTP, GDP, GMP e o nucleosídeo guanosina) são capazes, além de atuarem intracelularmente, de atuarem do lado externo da membrana plasmática celular, exercendo efeitos neuromoduladores no sistema nervoso central. Funções tróficas, mitóticas e até antiapoptóticas nas diferentes células neurais já foram descritas para alguns dos derivados, mas são os efeitos relacionados ao antagonismo do sistema glutamatérgico que parecem indicar um grande potencial terapêutico para os derivados da guanina. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico em ratos e camundongos. Tanto o aumento provocado na captação de glutamato, como o efeito anticonvulsivante parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Nesta dissertação, demonstramos que o GMP administrado tanto sistemicamente, como centralmente é capaz de exercer um efeito amnésico em camundongos na tarefa da esquiva inibitória. Como na ação anticonvulsivante e, sobre a modulação da captação de glutamato, a guanosina parece ser a real efetora do efeito amnésico apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de um inibidor da conversão de GMP para guanosina leva à inibição do seu efeito. Ainda, essa conversão do GMP a guanosina parece ser realizada tanto sistemicamente como centralmente em camundongos. Desta forma, a administração de GMP parece ser uma efetiva estratégia para aumentar os níveis de GUO em futuros estudos sobre as possíveis ações terapêuticas da GUO. / Several evidences report that guanine based purines (nucleotides GTP, GDP, GMP and guanosine nucleoside) acts , besides intracellularly, at the outside of plasmatic membrana, exerting neuromodulatory roles in central nervous system. Trophic, mitotic and even antiapoptotic functions in different neural cells have been described to some of the guanine based purines, however the effects in relation to the glutamatergic system seem to indicate an important therapeutic potential for guanine based purines. The guanine based purines, mainly guanosine, are able to stimulate the glutamate uptake in astrocyte culture and brain tissue slices. They act as anticonvulsant by different vias of administration, and also display an amnesic effect in rats and mice. Both the stimulatory upon the glutamate uptake, and the anticonvulsant effects seem to be specifically to guanosine, given that the nucleotides has to be hydrolyzed to display these effects. In this study, we showed that both a systemic or a centrally administration of GMP is able to display an amnesic effect at the inhibitory avoidance task in mice. Like the anticonvulsant and stimulatory upon glutamate uptake effects, the guanosine seems to be the real agent for the amnesic effect displayed by GMP, since when an inhibitor of the conversion of GMP to guanosine is used before the centrally nucleotide administration, the amnesic effect is not observed. In addition, the conversion of GMP to guanosine seems to occur both systemically and centrally in mice. the action of ecto- 5V-nucleotidase. Therefore, administration of GMP may also be an effective strategy to increase GUO levels in future studies of possible therapeutic actions of GUO.

Várias evidências indicam que os derivados da guanina (nucleotídeos GTP, GDP, GMP e o nucleosídeo guanosina) são capazes, além de atuarem intracelularmente, de atuarem do lado externo da membrana plasmática celular, exercendo efeitos neuromoduladores no sistema nervoso central. Funções tróficas, mitóticas e até antiapoptóticas nas diferentes células neurais já foram descritas para alguns dos derivados, mas são os efeitos relacionados ao antagonismo do sistema glutamatérgico que parecem indicar um grande potencial terapêutico para os derivados da guanina. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico em ratos e camundongos. Tanto o aumento provocado na captação de glutamato, como o efeito anticonvulsivante parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Nesta dissertação, demonstramos que o GMP administrado tanto sistemicamente, como centralmente é capaz de exercer um efeito amnésico em camundongos na tarefa da esquiva inibitória. Como na ação anticonvulsivante e, sobre a modulação da captação de glutamato, a guanosina parece ser a real efetora do efeito amnésico apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de um inibidor da conversão de GMP para guanosina leva à inibição do seu efeito. Ainda, essa conversão do GMP a guanosina parece ser realizada tanto sistemicamente como centralmente em camundongos. Desta forma, a administração de GMP parece ser uma efetiva estratégia para aumentar os níveis de GUO em futuros estudos sobre as possíveis ações terapêuticas da GUO. / Several evidences report that guanine based purines (nucleotides GTP, GDP, GMP and guanosine nucleoside) acts , besides intracellularly, at the outside of plasmatic membrana, exerting neuromodulatory roles in central nervous system. Trophic, mitotic and even antiapoptotic functions in different neural cells have been described to some of the guanine based purines, however the effects in relation to the glutamatergic system seem to indicate an important therapeutic potential for guanine based purines. The guanine based purines, mainly guanosine, are able to stimulate the glutamate uptake in astrocyte culture and brain tissue slices. They act as anticonvulsant by different vias of administration, and also display an amnesic effect in rats and mice. Both the stimulatory upon the glutamate uptake, and the anticonvulsant effects seem to be specifically to guanosine, given that the nucleotides has to be hydrolyzed to display these effects. In this study, we showed that both a systemic or a centrally administration of GMP is able to display an amnesic effect at the inhibitory avoidance task in mice. Like the anticonvulsant and stimulatory upon glutamate uptake effects, the guanosine seems to be the real agent for the amnesic effect displayed by GMP, since when an inhibitor of the conversion of GMP to guanosine is used before the centrally nucleotide administration, the amnesic effect is not observed. In addition, the conversion of GMP to guanosine seems to occur both systemically and centrally in mice. the action of ecto- 5V-nucleotidase. Therefore, administration of GMP may also be an effective strategy to increase GUO levels in future studies of possible therapeutic actions of GUO.

Várias evidências indicam que os derivados da guanina (nucleotídeos GTP, GDP, GMP e o nucleosídeo guanosina) são capazes, além de atuarem intracelularmente, de atuarem do lado externo da membrana plasmática celular, exercendo efeitos neuromoduladores no sistema nervoso central. Funções tróficas, mitóticas e até antiapoptóticas nas diferentes células neurais já foram descritas para alguns dos derivados, mas são os efeitos relacionados ao antagonismo do sistema glutamatérgico que parecem indicar um grande potencial terapêutico para os derivados da guanina. Os derivados da guanina, especialmente a guanosina, são capazes de estimular a captação de glutamato em cultura de células astrocitárias e em fatias de tecido cerebral. Atuam como anticonvulsivantes pelas mais diversas vias de administração, e ainda possuem efeito amnésico em ratos e camundongos. Tanto o aumento provocado na captação de glutamato, como o efeito anticonvulsivante parece ser realizado especificamente pela guanosina, uma vez que os nucleotídeos necessitam ser hidrolisados para exercerem tais efeitos. Nesta dissertação, demonstramos que o GMP administrado tanto sistemicamente, como centralmente é capaz de exercer um efeito amnésico em camundongos na tarefa da esquiva inibitória. Como na ação anticonvulsivante e, sobre a modulação da captação de glutamato, a guanosina parece ser a real efetora do efeito amnésico apresentado pelo GMP, uma vez que o uso de um inibidor da conversão de GMP para guanosina leva à inibição do seu efeito. Ainda, essa conversão do GMP a guanosina parece ser realizada tanto sistemicamente como centralmente em camundongos. Desta forma, a administração de GMP parece ser uma efetiva estratégia para aumentar os níveis de GUO em futuros estudos sobre as possíveis ações terapêuticas da GUO. / Several evidences report that guanine based purines (nucleotides GTP, GDP, GMP and guanosine nucleoside) acts , besides intracellularly, at the outside of plasmatic membrana, exerting neuromodulatory roles in central nervous system. Trophic, mitotic and even antiapoptotic functions in different neural cells have been described to some of the guanine based purines, however the effects in relation to the glutamatergic system seem to indicate an important therapeutic potential for guanine based purines. The guanine based purines, mainly guanosine, are able to stimulate the glutamate uptake in astrocyte culture and brain tissue slices. They act as anticonvulsant by different vias of administration, and also display an amnesic effect in rats and mice. Both the stimulatory upon the glutamate uptake, and the anticonvulsant effects seem to be specifically to guanosine, given that the nucleotides has to be hydrolyzed to display these effects. In this study, we showed that both a systemic or a centrally administration of GMP is able to display an amnesic effect at the inhibitory avoidance task in mice. Like the anticonvulsant and stimulatory upon glutamate uptake effects, the guanosine seems to be the real agent for the amnesic effect displayed by GMP, since when an inhibitor of the conversion of GMP to guanosine is used before the centrally nucleotide administration, the amnesic effect is not observed. In addition, the conversion of GMP to guanosine seems to occur both systemically and centrally in mice. the action of ecto- 5V-nucleotidase. Therefore, administration of GMP may also be an effective strategy to increase GUO levels in future studies of possible therapeutic actions of GUO.