Abstract (English)Introduction: Barrett's esophagus (BE) is a premalignant condition that may progress through a stepwise process to esophageal adenocarcinoma (EAC). It is unknown why some BE patients progress to EAC rapidly while others do so more slowly, or not at all. The aim of this study is to identify the demographic and endoscopic factors that can be used as predictors of dysplastic and neoplastic progression in BE patients, and thereby be used to stratify BE patients into different surveillance protocols according to the risk of neoplastic progression. Method: All BE patients at McGill University Health Center between January 2000 and December 2010 were identified from a pathology database. 1054 patients with intestinal metaplasia on esophageal biopsies were identified. Only those with endoscopic findings of columnar lined mucosa were included in this study, (N=518). Data for demographic variables (e.g., age and gender) and endoscopic variables (presence of hiatus hernia, esophagitis, ulcers, mucosal irregularities and strictures) were collected. Neoplastic and dysplastic progression was examined by time to event analysis. Cox proportional hazard regression modeling and Generalized Estimating Equations (GEE) methods were used to identify the variables that are most predictive of neoplastic progression. Result: From a non-dysplastic BE (NDB) at baseline state, 35(6.7%) patients progressed to dysplastic or neoplastic grades and 10(1.9%) patients progressed to high-grade dysplasia (HGD) or EAC. BE length (HR=1.2, 95%CI=1.1-1.3) and advanced age (HR=3.5, 95%CI=1.7-7.4) were independent predictors of progression from NDB to dysplastic or neoplastic grades. However, mucosal irregularities (HR=8.6, 95%CI=2.4-30.4) and advanced age (HR=5.1, 95%CI=1.7-16.6) were the independent predictors of progression from NDB to HGD/EAC. Conclusion: Advanced age, a long BE segment and presence of mucosal irregularities are associated with increased risk of dysplastic and neoplastic progression in BE patients. In addition to the presence of dysplasia, these factors may help to stratify BE patients according to their risk of neoplastic progression and therefore can be used to individualize BE surveillance. / Abstract (French)Introduction: L'oesophage de Barrett (OB) est un état pré-cancéreux qui peut mener à l'adénocarcinome invasif (ACI) de l'oesophage. Les causes de la progression chez certains patients ayant un OB à l'ACI demeurent inconnues. Le but de cette étude est d'identifier les facteurs démographiques et endoscopiques comme prédicteurs de la progression dysplasique et néoplasique chez le patient atteint de l'OB et ainsi permettre la stratification de ceux-ci dans différents protocoles de surveillance selon le risque de la progression néoplasique.MéthodesTous les patients atteints de l'OB au centre hospitalier du centre universitaire de santé McGill entre janvier 2000 et décembre 2010 ont été revus à partir d'une base de données en pathologie. Les patients présentant une métaplasie intestinale dans les biopsies oesophagiennes ont été identifiés. Seuls ceux ayant un épithélium métaplasique cynlindrique confirmé à la pathologie ont été inclus. Les données suivantes ont été enregistrées : les variables démographiques (l'âge et le sexe) ainsi que les variables endoscopiques (présence de hernie hiatus, esophagites, ulcères, irrégularités au niveau de l'épithélium et sténoses). La progression dysplasique et néoplasique a été examinée par une analyse au temps de l'inclusion à l'évènement. La régression de Cox et la méthode GEE (Generalized Estimating Equations) ont été utilisées pour identifier les variables prédisant la progression néoplasique.Résultats: À partir de 1054 patients atteints de l'OB dont 518 présentant une métaplasie intestinale à la biopsie et ne présentant aucune dysplasie (OBND) à l'entrée de l'étude, 35 (6.7%) d'entre eux ont progressé à un grade de dysplasie ou de néoplasie et 10 (1.9%) d'entre eux ont progressé à une dysplasie de haut grade (DHG) ou à un ACI. Un OB long (HR=1.2, 95%IC=1.1-1.3) et l'âge (HR=3.5, 95%IC=1.7-7.4) sont des prédicteurs de la progression d'un OBND à un grade de dysplasie. Cependant, une irrégularité de l'épithélium (HR=8.6, 95%CI=2.4-30.4) ainsi que l'âge (HR=5.1, 95%CI=1.7-16.6) sont des prédicteurs de la progression d'un état OBND à une DHG ou à l'ACI.Conclusion L'âge, un long segment de OB et la présence d'irrégularités au niveau de l'épithélium ont démontré un risque accru de dysplasie et de progression néoplasique chez les patients atteints de l'OB. En plus de la présence de dysplasies, ces facteurs peuvent aider à stratifier les patients selon leur risque de progression néoplasique et peuvent donc être utilisés pour individualiser la surveillance de l'OB.

The use of the biguanide metformin for the management of type 2 diabetes has been associated with reduced cancer burden and mortality by several population studies. Our previous work has demonstrated that metformin has growth inhibitory effects in vitro that are related to AMPK phosphorylation, leading to mTOR inhibition. Prior evidence linked the activation of AMPK to a decline in ATP as a result of the inhibitory effects of metformin on complex 1 of the mitochondria. In view of this finding, we studied the inhibitory effects of metformin on proliferation as a function of carbon source in several transformed cell lines. Our results demonstrated that the consequences of exposure to metformin vary as a function of carbon source. The greatest inhibition by metformin resulted in the presence of glutamine and absence of glucose. This finding together with prior evidence linking myc expression to "glutamine addiction", led us to examine the effects of varying myc level on metformin sensitivity. Our results revealed the overexpression of this oncogene to be associated with sensitization to the antiproliferative effects of metformin. This suggests that for a subset of neoplasms in which myc is overexpressed, biguanides may provide significant antiproliferative activity.In view of preliminary evidence suggesting defective mitochondrial function in patients with Ataxia-Telangiectasia, we examined whether the ATM inhibitor KU55933 resulted in similar antiproliferative effects to those of metformin. Our results indicated that similar to metformin, KU-55933 exposure resulted in inhibition of proliferation. Furthermore, analogous to the effects of metformin on metabolism, the compound also increased AMPK activation, glucose uptake, and lactate production, while reducing mitochondrial membrane potential and coupled respiration. Our observations suggest a role for ATM in mitochondrial function, and reveal that both KU-55933 and metformin perturb the TCA cycle and oxidative phosphoryaltion. / L'utilisation de la metformine, un biguanide, pour la gestion de diabète de type 2, a été associée à une réduction du risque de cancer et de mortalité due au cancer par plusieurs études de population. Nos travaux antérieurs ont démontré que la metformine a des effets inhibiteurs de la croissance cellulaire in vitro qui sont liés à la phosphorylation d'AMPK, conduisant à une inhibition de mTOR. De plus, des études précédentes ont montré que l'activation de l'AMPK est liée à une baisse de l'ATP suite aux effets inhibiteurs de la metformine sur le complexe 1 de la mitochondrie. Compte tenu de ces résultats, nous avons étudié les effets inhibiteurs de la metformine sur la prolifération en fonction de la source de carbone dans plusieurs lignées cellulaires transformées. Nos résultats ont démontré que les conséquences de l'exposition à la metformine varient en fonction de la source de carbone. La plus grande inhibition par la metformine se produit en présence de glutamine et en l'absence de glucose. Ces résultats, conjointement avec des observations antérieures liant l'expression de myc à la «dépendance à la glutamine», nous a conduits à examiner les effets de la variation des niveaux de myc sur la sensibilité à la metformine. Nos résultats ont révélé que la surexpression de cet oncogène est associée à une sensibilisation aux effets anti-prolifératifs de la metformine. Cela suggère que pour un sous-ensemble des néoplasmes dans lequel myc est surexprimé, les biguanides peuvent apporter une importante activité anti-proliférative. Compte tenu des preuves préliminaires suggérant une fonction mitochondriale défectueuse chez les patients atteints d'ataxie télangiectasie, nous avons examiné si l'inhibiteur de l'ATM KU55933 produit des effets antiprolifératifs similaires à ceux de la metformine. Nos résultats indiquent que comme la metformine, l'exposition à KU-55933 a entraîné une inhibition de la prolifération cellulaire. En outre, KU-55933 provoque des effets analogues à ceux de la metformine sur le métabolisme : soit une augmentation de l'activation de l'AMPK, de l'absorption du glucose et de la production de lactate, tout en réduisant le potentiel de membrane mitochondriale et la respiration couplée. Nos observations suggèrent un rôle pour l'ATM dans la fonction mitochondriale et révèle que KU-55933 et la metformine peuvent perturber le cycle de Krebs et la phosphorylation oxydative.

Introduction: There is increasing evidence to suggest that functional capacity assessment can identify patients at high risk for major surgery, however previous studies have used heterogeneous patient populations. We sought to investigate the effect of poor functional capacity on the incidence of postoperative complications in a population of subjects undergoing elective colorectal surgery. Methods: A retrospective cohort study of adult subjects undergoing elective colorectal resection at a single university-affiliated institution from 2005 to 2011 who were participants in three clinical trials was performed. The main exposure variable was poor functional capacity as measured by cardiopulmonary exercise testing (CPET) or by the distance walked in six-minutes (6MWT). The main outcome variable was complications that occurred within 30 days of the index operation and length of stay. Receiver-operating characteristics curves identified threshold for increased perioperative risk. Multiple regression models estimated the effect of exposure on the outcome by adjusting for confounders. Results: A total of 296 were included in the overall subject cohort. The 6MWT was available in all subjects, and CPET was available in 114 subjects. The overall incidence of postoperative complications was 42% (126/296). The threshold for increased perioperative risk was found to be a peak oxygen consumption (VO2) < 72% of predicted,and a 6MWT < 392 meters. After adjusting for confounders, the odds of suffering a major complication was 7.66 times (95% confidence interval 1.57–37.44) higher in subjects with peak VO2 < 72% of predicted compared to those with peak VO2 ≥ 72% of predicted. The odds of suffering a cardiopulmonary complication (OR 4.75, 95% CI1.46–15.44) or minor complications (OR 1.87, 95% CI 1.02 – 3.46) was significantly higher in subjects with 6MWT < 392 meters. However, major complications were not associated with 6MWT < 392 meters (OR 1.10, 95% CI 0.42–2.99), after adjusting for confounders. Conclusions: Poor functional capacity is associated with increased perioperative risk in subjects undergoing elective colorectal surgery. Functional capacity assessment can be performed using CPET or the 6MWT. / Introduction: Il existe un nombre croissant de preuves qui suggèrent que l'évaluation de la capacité fonctionnelle permet d'identifier les patients à hauts risques pour une chirurgie majeure. Toutefois, les études antérieures ont été basées sur des populations de patients hétérogènes. Nous avons cherché à étudier l'impact d'une faible capacité fonctionnelle sur l'incidence de complications postopératoires au sein d'une population de patients devant subir une chirurgie colorectale. Méthodes: Nous avons réalisé une étude de cohorte de patients adultes, ayant subi une résection colorectale entre 2005 et 2011 dans une même institution affiliée à une université, qui avaient participé à trois essais cliniques. La variable d'exposition principale était une faible capacité fonctionnelle telle que mesurée par l'épreuve fonctionnelle d'exercice (EFX) ou par le test de marche de six minutes (TDM6). Les objectifs principaux étaient les complications développées durant les 30 jours suivant l'opération indexée ainsi que la durée du séjour hospitalier. Les valeurs seuils corrélées avec les complications ont été identifiées à l'aide de courbes ROC. Les modèles de régression multiples ont permis d'estimer l'effet de l'exposition sur les objectifs principaux en ajustant pour les facteurs confondants Résultats: Un total de 296 patients ont été inclus dans la cohorte. Les résultats du TDM6 étaient disponibles pour tous les patients et ceux de l'EFX l'étaient pour 114 patients. L'incidence globale des complications postopératoires était de 42% (126/296). La valeur seuil corrélée avec les complications était un pic de consommation d'oxygène (VO2pic)inférieur au 72% de prédiction et un TDM6 inférieur à 392 mètres. Après l'ajustementpour les facteurs confondants, les chances de développer une complication majeure étaient 7.66 fois (intervalle de confiance à 95%: 1.57-37.44) plus élevées chez les patientsavec un VO2pic < 72% de prédiction. Un TDM6 < 392 mètres était indépendamment associé à une chance plus importante de développer une complication cardio-pulmonaire(OR ajusté 4.75, IC à 95% 1.46-15.44) ou une morbidité mineure (ORa 1.87, IC à 95%1.02-3.46), mais pas une complication majeure (ORa 1.10, IC à 95% 0.42-2.99). Conclusion: Une faible capacité fonctionnelle est associée à des risques péri-opératoires plus élevés chez les patients subissant une chirurgie colorectale. Une évaluation de la capacité fonctionnelle peut être réalisée à l'aide de l'EFX ou du TDM6.

Objective: To prospectively evaluate the role of sentinel lymph node (SLN) biopsy in the management of well differentiated thyroid carcinoma (WDTC)Methods: I designed and implemented a SLN biopsy protocol and subsequently performed it on consecutive patients undergoing thyroid surgery. Thyroid nodules were injected with methylene blue dye. A central compartment neck dissection (CCND) was performed. Frozen section analysis of the SLNs was performed.Results: 157 patients are included in this study. 94 patients had WDTC. Sevently three percent (69/94) of WDTC patients were found to have detectable SLNs. Twenty percent (14/69) of patients with SLNs were found to have central compartment metastases. The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of our SLN biopsy technique to remove all disease from the central compartment was 92.9%, 100%, 100% and 98.8% respectively (p < 0.0001). Conclusion: This data series suggests that if a patient has SLNs deemed as negative for malignancy on frozen section, the rest of the central compartment is unlikely to have lymph node metastasis. / Contexte: Notre objectif est d'évaluer prospectivement le rôle du biopsy ganglion sentinelle dans la gestion du cancer de la thyroïde bien différencié Méthodes: Nous avons conçu et mis en place un protocole de biopsie du ganglion sentinelle et par la suite effectuées notre protocol sur des patients consécutifs subissant une thyroïdectomie. Les nodules ont été injectés avec du bleu de méthylène. Un dissection du cou central a été effectuée. Examen intra-operatoire des ganglion a été réalisée.Résultats: 157 patients sont inclus dans cette étude. 94 patients avaient un dissection central du cou. 73% (69/94) des patients ont été trouvés à avoir ganglion détectable. 20% (14/69) des patients atteints de ganglion ont été trouvés à avoir des métastases compartiment central. La sensibilité, spécificité, valeur prédictive positive et valeur prédictive négative de notre technique de biopsie du ganglion sentinelle pour enlever toutes les maladies à partir du compartiment central était de 92,9%, 100%, 100% et 98,8% respectivement (p <0,0001).Conclusion: Cette série de données volumineux suggère que si un patient a jugé comme négatif intra-operatoire de malignité sur la section gelée, un dissection central peut être preventire.

In the last decade, dance has been used as an innovative form of rehabilitation for different medical conditions. However, there is not much documented research on rehabilitation programs based on partnered dancing. Studies on the use of Argentine tango have proved its feasibility as a form of rehabilitation for Parkinson's disease. The fact that dance is a pleasurable activity for participants enhances program adherence. The aim of this work is to understand the benefits and meanings that tango, a form of partnered dancing, has for people with Parkinson's disease in their healing processes. The thesis first reviews several theoretical frameworks helpful for understanding the benefits of using dance as a form of rehabilitation. I review the theoretical foundations of Dance Movement Therapy and Medical Dance Movement Therapy, philosophical perspectives on the body, and the motivational theory of flow. I also present research that has explored how dance can be used as an innovative tool in rehabilitation. Secondly, I present the results of fieldwork consisting of six in-depth interviews with Parkinson disease patients enrolled in an Argentine tango program offered by a public hospital Neurological Department in Buenos Aires, Argentina. Five themes illustrating the positive perceptions participants had of the program emerged: 1) the role of "others" in a process of curing and healing; particularly the group and the instructors; 2) the use of tango as a strategy to apply in daily life; 3) the sense of liberation, connected with embodied feelings of freedom and security; 4) the importance of recuperating something from the past and its impact on sense of self and; 5) the impact of offering an art-based intervention regarding perception as patients, the medical institution and the physical environment of care. The results of this study show that Argentine tango should be considered a feasible rehabilitation tool for Parkinson's disease, since as an art form and a non-medical activity it provides positive physical, emotional and spiritual outcomes to participants. / Dans la dernière décennie, la danse a été utilisée comme une forme de réhabilitation innovatrice pour différentes conditions médicales. Toutefois, il n'y a pas beaucoup de recherches documentées sur ces programmes de réhabilitation ayant comme objet la danse avec un partenaire. Les études portant sur l'utilisation du tango argentin prouvent cette faisabilité en tant que moyen de réhabilitation pour la maladie de Parkinson (MP). Le fait que la danse est une activité qui procure du plaisir aux participants renforce l'adhésion au programme. Le but de ce travail est de comprendre les avantages et la compréhension du tango argentin, une forme de danse avec un partenaire, qu'a sur les gens atteints de la MP dans leur processus de guérison. Premièrement, cette thèse revoie plusieurs travaux portant sur la théorie de l'aide de la danse. Ayant comme théorie, les avantages d'utiliser la danse comme forme de réhabilitation. Je révise les fondements de la théorie de la thérapie de la danse en mouvement, les perspectives philosophiques sur le corps et les flux de motivation de la théorie. Je présente également de la recherche ayant explorée comment la danse peut être utilisée comme un outil innovateur de réhabilitation. Je présente des résultats obtenus en ayant interrogés six patients atteints de la MP qui participent au programme de tango argentin offert par le département de neurologie d'un hôpital public de Buenos Aires, Argentine. Cinq thèmes illustrant la perception positive des participants ont émergés: 1) le rôle des « autres » dans le processus de cure et de recouvrement, particulièrement le groupe et les instructeurs; 2) l'utilisation du tango comme stratégie à appliquer dans la vie de tous les jours; 3) le sens de libération allié aux sentiments internes de liberté et de sécurité; 4) l'importance de la récupération de quelque chose du passé et son impact sur l'écoute de soi; 5) l'impact d'offrir une intervention artistique basé sur le tango argentin est probable pour la réhabilitation de la MP étant donné que c'est une forme d'art et non une activité médicale, elle procure une réaction physique, émotionnelle, et spirituelle positive chez les participants.

Cell polarity and lumenogenesis within epithelial cells are complex processes regulating normal tissue development and architecture. Deregulation in these processes lead to developmental defects and cancer. During pregnancy and lactation epithelial cells of the mammary gland undergo dramatic growth and morphogenesis, creating a fully differentiated lobuloalveolar network. These structures are characterized by polarized epithelial cells with tight junctions surrounding a central lumen crucial for the proper synthesis and directional secretion of milk proteins needed for breastfeeding. Extensive research has demonstrated that a major contributor of change seen during late pregnancy and lactation is the hormone prolactin (PRL). To investigate the role of PRL in this process, we have established a 3D culture assay using the mammary epithelial cell line HC11. For the first time, our lab reports PRL as a major contributor of epithelial polarity and lumen formation in mammary cells. HC11 cells cultured in the presence of PRL formed mammary acini with a single central lumen accompanied by the correct localization of the apical marker ZO-1 and the lateral/basal marker E-Cadherin. Treatment of HC11 cells with PRL also resulted in a small, yet reproducible inhibitory effect on cellular migration, but not proliferation. Using genetic manipulation, we found that the PRL-induced epithelial polarity was JAK2-dependent. Furthermore, we report that JAK2 is essential for proper PRLR localization, along with membrane localization of polarity proteins E-cadherin and ZO-1. Together, we report here that PRL is an important polarity signal in mammary epithelial cells, which gives new insight into the mechanisms governing its role in mammary gland development and tumour suppression. / La polarité cellulaire, ainsi que la formation du lumen des cellules épithéliales, sont des procédés complexes qui régulent le développement et l'architecture des tissus normaux. La dérégulation de ces procédés mène à des défectuosités du développement et au cancer. Durant la grossesse et l'allaitement, les cellules épithéliales de la glande mammaire subissent une croissance et un changement de morphologie dramatiques, créant ainsi un réseau lobulo-alvéolaire complètement différencié. Ces structures sont caractérisées par des cellules épithéliales polarisées, avec des jonctions serrées entourant un lumen central qui est crucial pour la synthèse et la sécrétion des protéines du lait nécessaires à l'allaitement. Des recherches approfondies ont démontré que l'hormone prolactine (PRL) est une contributrice majeure aux changements observés durant les derniers stages de la grossesse et l'allaitement. Pour déterminer le rôle de la PRL dans ce procédé, nous avons établi un test de culture 3-D en utilisant la lignée de cellules mammaires épithéliales HC11. Pour la première fois, notre laboratoire rapporte la prolactine comme étant une contributrice majeure à la polarité épithéliale et à la formation du lumen des cellules mammaires. Les HC11 cultivées en présence de la PRL forment des acini mammaires avec un seul lumen central accompagné d'une localisation appropriée du marqueur apical ZO-1 et du marqueur latéral/basal E-cadherin. Le traitement des HC11 avec la PRL résulte aussi à une faible mais consistante inhibition de la migration cellulaire, mais pas de la prolifération. En utilisant des manipulations génétiques, nous avons trouvé que la polarité épithéliale induite par la PRL était dépendante de JAK2. De plus, nous rapportons que JAK2 est essentielle à la localisation appropriée du PRLR, ainsi qu'à la localisation des protéines de polarité E-cadherin et ZO-1. Nous rapportons ici que la PRL est un important signal de polarité dans les cellules épithéliales mammaires, ce qui nous donne une meilleure compréhension du mécanisme gouvernant son rôle dans le développement de la glande mammaire et la suppression de tumeur.

Systemic sclerosis (scleroderma, SSc) is a complex autoimmune disease with a highly variable array of clinical features and often fatal outcome. The disease is characterized by microvascular dysfunction, immune abnormalities, chronic inflammation and tissue fibrosis in the skin and internal organs. Chi3L1 is part of the innate stress response of connective tissue cells and elevated serum levels have been observed in SSc. It has long been established that the degree of skin involvement is useful to classify SSc patients, as it often associates with distinct patterns of organ involvement, disease severity and survival. Dermal cells are one of the main effector cells involved in the development of fibrotic lesions in the skin, and their biological activity is regulated by a variety of cytokines and growth factors. In this study the capacity of dermal cells from SSc patients and from healthy individuals to synthesize Chi3L1 and the regulation of this process by growth factors and cytokines were investigated. The cell types that express Chi3L1 in the dermis of SSc patients were also characterized.This study involved 61 dermal cell preparations from skin biopsies taken from the forearm and abdomen of 41 SSc patients and 15 dermal cell preparations from 10 control individuals. The cells were maintained in monolayer cell culture, and stimulated with cytokines and growth factors: IL-1, IL-4, IL-10, IL-13, IL-6, IL-17, OSM, ET-1, TNF-α, TGF-β or PDGF in the absence of serum. Chi3L1 in culture media was analyzed by SDS-PAGE and immunoblotting. Results demonstrated that some SSc dermal cells endogenously express Chi3L1; Chi3L1 expression is variably upregulated in SSc in response to IL-1 and OSM, with OSM having a more prominent effect; Chi3L1 is never found in healthy control skin cell preparations; dermal cells from forearm skin are more likely to produce Chi3L1 than those derived from abdominal skin; and patients with early disease are more likely to produce Chi3L1 consistently in dermal cells derived from both arm and abdomen irrespective of other disease characteristics. Further characterization of Chi3L1-expressing SSc dermal cells showed that only about 5-10% of the total cell population produced Chi3L1 spontaneously. While OSM, a pro-inflammatory cytokine nearly doubled Chi3L1-expressing cells; TGF-β, a pro-fibrotic growth factor downregulated Chi3L1 expression by the cells. Cells that express Chi3L1 also did not stain positively for α-smooth muscle actin, which identifies mature myofibroblasts, suggesting that Chi3L1 is not directly associated with fibrosis. The cells that endogenously produced Chi3L1 also expressed nestin, CD73, STRO-1, TIE2, LSP-1 and NG2 (all of which are progenitor/stem cell markers). These cells were not detected in normal dermal cell preparations. Some SSc dermal cell preparations also contain a population of fibroblast-related cells capable of secreting Chi3L1 when stimulated by OSM. Thus endogenous and OSM induced expression of Chi3L1 identified cell-population(s) in the dermis of SSc patients which may be associated with the transient stage in the transition of progenitor/stem cells to fibroblast-related cells to mature fibroblasts. Therefore, Chi3L1 expression may be a marker of "active" cells in the early establishment of SSc to expand the pool of fibroblasts in the dermis of SSc patients. / La sclérodermie systémique (sclérodermie ou SSc) est une maladie auto-immune complexe qui présente un ensemble très variable de caractéristiques cliniques et est souvent fatale. La maladie est caractérisée par un disfonctionnement micro vasculaire, une inflammation chronique ainsi qu'une fibrose dans le tissu cutané et les organes internes.Chi3L2 fait partie de la réponse inhérente au stress des cellules des tissus conjonctifs et des niveaux sériques ont été observés dans des cas de SSc. Il a été établi, il y a longtemps, que le niveau d'atteinte cutanée aide à la classification des patients atteints de SSc étant donné qu'il est associé aux différents schémas d'atteinte des organes, sévérité de la maladie et le taux de survie. Les cellules dermiques sont impliquées dans le développement des lésions fibriques de la peau et leur activité biologique est régularisée par nombre de cytokines et de facteurs de croissance. La capacité des cellules dermiques de patients atteints de SSc et de sujets normaux à synthétiser du Chi3L1 et le régulation de ce processus par des facteurs de croissance et des cytokines a été au centre de cette étude. Les cellules exprimant le Chi3L1 dans le derme des personnes atteintes de SSc a également été caractérisé.Cette étude comporte 61 préparations de cellules dermiques prises de biopsie de peau de l'avant-bras et d'abdomen provenant de 41 patients atteints de SSc et de 15 préparations cde cellules provenant de 10 sujets témoins. Les cellules ont été maintenues en culture cellulaire monocouche et stimulées par des cytokines et facteurs de croissance suivants : IL-1, IL-4, IL-10, IL-13, IL-6, IL-17, OSM, ET-1, TNF-, TGF- ou PDGF en absence de sérum. La présence de Chi3L1 en milieu de culture a été analysée par SDS-PAGE et immunoblot. Les résultats démontrent que certaines cellules SSc dermiques expriment du Chi3L1 de façon endogène; le Chi3L1 est exprimé positivement de façon variable en réponse au IL1 et l'OSM, ce dernier ayant un effet plus prononcé. Chi3L1 n'est jamais trouvé dans les cellules de sujets témoins; les cellules dermiques d'avant-bras sont plus sujettes à produire du Chi3L1 que celles de l'abdomen et il est probable que les patients atteints plus tôt produisent du Chi3L1 d'une façon plus constante dans les cellules dermiques des avant-bras et de l'abdomen nonobstant les autres caractéristiques de la maladie. Une caractérisation plus poussée des cellules dermiques exprimant le Chi3L1 a démontré qu'à peine de 5 à 10% des cellules totales produisent du Chi3L1 de façon spontanée. Tandis que l'OSM, une cytokine pro-inflammatoire a doublé le nombre de cellules dermiques exprimant le Chi3L1, le TGF-b, un facteur de croissance profibrotique a régulé à la baisse l'expression de Chi3L1. Les cellules exprimant le Chi3L1 ne colorent pas pour l'actine de muscle lisse, qui caractérise les myo-fibroblastes matures, suggérant que le Chi3L1 n'est pas associé à la fibrose. Les cellules produisant le Chi3L1 de façon endogène ont aussi exprimé pour le nestine, CD73, STRO-1, TIE2, LSP-1 et NG-2 (qui sont tous des marqueurs de cellules souches/progénitrices). Ces cellules n'ont pas été détectées dans les préparations de cellules dermiques témoins. Quelques préparations cellulaires dermiques SSc contiennent aussi une population de cellules associées aux fibroblastes qui peuvent sécréter Chi3L1 quand elles sont stimulées par l'OSM. Donc, l'expression de Chi3L1 endogène ainsi que induite par l'OSM a permis d'identifier des populations de cellules dermiques dans les patients atteints de SSc qui pourraient être associés à une étape passagère dans la transition des cellules souches/progénitrices qui se développent en cellules de type fibroblastes en fibroblastes matures. En résumé, l'expression du Chi3L1 pourrait être un marqueur des cellules « actives » pour permettre un pool de fibroblastes dans le derme de patients atteints de SSc.

The attainment of invasive and metastatic phenotype by tumors ushers in transition from indolent to aggressive disease with poor survival and high recurrence rates. TGF-β is a member of the TGF-β cytokine super family which regulates development and homeostasis. TGF-β exerts tumor suppressive effects that cancer must elude for malignant evolution. Yet, paradoxically, TGF-β modulates processes like cell migration and invasion and epithelium to mesenchymal transition. To dissect the molecular basis of TGF-β pro-carcinogenic effects in breast cancer, we screened human microarray chip to analyze the genomic profile of triple negative breast tumor in response to TGF-β. Interestingly, we found the gene KiSS1 is up-regulated by TGF-β. KiSS1 encodes the secreted proteins kisspeptines. While kisspeptines play anti metastatic role in various types of cancers, its role in breast cancer remain controversial.Our study aims to comprehend the relationship between TGFβ and KiSS1 In breast cancer. We validated our RNA microarray data by real Time Q-PCR, which confirmed the upregulation and demonstrated the pathway involved in this regulation Then, with help of short interference RNA (SiRNA), we examined KiSS1 biological function downstream TGFβ with different In Vitro assays in triple negative breast cancer cell line. To explain the cell response to KiSS1, we explored its effect on a panel of genes that are regulated by TGFβ and known to be associated with aggressive cancer phenotype. The last part of the study, focused on exploring KiSS1 clinical utility as, both, prognostic biomarker and therapeutic target. / L'acquisition de propriétés invasives et métastatiques d'une tumeur annonce la transition d'une affection dormante vers une maladie agressive avec un faible taux de survie et un haut taux de récurrence. Le TGF-ß est un membre de la super famille de cytokines TGF-ß, qui régule le développement et l'homéostasie. Le TGF-ß exerce sur les tumeurs un effet anti-tumoral auquel le cancer doit échapper pour évoluer vers des phénotypes plus agressifs. Paradoxalement, le TGF-ß promeut aussi des procédés tels que la migration cellulaire, l'invasion, et la transition épithélio-mésenchymateuse.Afin de décortiquer les effets pro-carcinogènes du TGF-ß dans le cancer du sein, nous avons analysé le profil génétique de cancers triple-négatifs à l'aide de puces à ADN en réponse au TGF-ß. Nous avons trouvé que le gène KiSS1 est positivement régulé par le TGF-ß. KISS1 code pour les protéines sécrétées kisspeptines. Les kisspeptines sont connues pour jouer un rôle anti-métastatique dans différents types de cancer, cependant leur rôle dans le cancer du sein reste controversé.Notre étude vise à mieux comprendre la relation entre le TGF-ß et KiSS1 dans le cancer du sein. Nous avons validé les données obtenues de la puce par réaction de polymérase en chaîne quantitative en temps réel. Nous avons ensuite utilisé des siRNAs pour examiner les fonctions biologiques du KiSS1 en aval du TGF-ß par plusieurs analyses in vitro dans les lignées triple-négatives du cancer du sein. Pour expliquer la réponse cellulaire suivant une stimulation par KiSS1, nous avons exploré ses effets sur une gamme de gènes qui sont régulés par le TGF-ß et connus pour être impliqués dans la progression vers un phénotype agressif. La dernière partie de l'étude explore l'utilité clinique de KiSS1 comme marqueur pronostique et comme cible thérapeutique.

BACKGROUND: Hip fractures result in significant mortality, morbidity, and costs. Falls are the main mechanism of injury in the geriatric population with hip fractures associated with an annual cost of $9 billion dollars in the United States. Within the next decade, it is estimated that approximately 25% of the Canadian population will be 65 years and older. The cost of trauma center care is high, raising questions about the value of treating isolated hip fractures at Level 1 (tertiary) trauma centers. OBJECTIVES: To conduct a cost-effectiveness analysis of isolated geriatric hip fractures treated in Level 1 trauma centers compared with Level II and III centers. METHODS: A retrospective cohort study was comprised of patients over 65 years of age treated for isolated hip fractures in the Province of Quebec, Canada between January 1, 1998 and December 31, 2002. Data for the study was obtained from the Quebec Trauma Registry (QTR) and 3 patient cohorts were created according to treatment at 3 Level I, 29 Level II, and 21 Level III trauma centers. The primary outcome was total treatment cost defined as hospital costs for patient care from time of arrival at the hospital to discharge. All statistical analyses were carried out with SPSS version 19.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois). RESULTS: We identified 11,009 cases which met our inclusion criteria. The majority of patients were female (77%). Average age was 82 (Range: 65-105; SD: 7.5). The vast majority (96.9%) of admissions were as a result of falls. There were no significant differences with respect to mean age of patients, complication rate, and mortality amongst patient admitted to Level 1, 2 and 3 Trauma Centers. Average length of stay for all patients was 15.4 days (Confidence Interval 95%: 2-55). Our study finds a 20% and 60% savings of approximately $5 and $16 million dollars when patients are admitted to Level 2 and 3 Trauma Centers when compared to Level 1 Centers. CONCLUSIONS: Level 1 trauma centers do not improve the long term functional and rehabilitation outcomes of geriatric isolated hip fracture patient when compared to Level 2 and 3 centers. Our results suggest that treatment of Isolated Hip Fractures at Level 1 Trauma Centers is not cost-effective. A separate geriatric triage criteria for isolated hip fractures could lead to improved resource utilization, cost effectiveness and acute care outcomes.KEY WORDS: Elderly, Isolated hip fractures, Cost of trauma care, Trauma center performance, Level I. / CONTEXTE: Fractures de la hanche suite à une importante mortalité, la morbidité et les coûts. Les chutes sont le principal mécanisme de blessure chez les personnes âgées avec des fractures de la hanche liées à un coût annuel de 9 milliards de dollars aux États-Unis. Dans la prochaine décennie, on estime qu'environ 25% de la population canadienne sera âgée de 65 ans et plus. Le coût des soins de traumatologie est élevé, ce qui soulève des questions sur la valeur du traitement des fractures de la hanche isolées au niveau 1 (tertiaire) des centres de traumatologie. OBJECTIFS: Pour effectuer une analyse coûts-efficacité analyse des fractures de la hanche isolés gériatriques traités dans les centres de traumatologie de niveau 1 par rapport aux niveaux II et III. Centres Méthodes: Une étude de cohorte rétrospective a été composé de patients de plus de 65 ans traités pour des fractures de la hanche isolées dans la province de Québec, au Canada entre Janvier 1, 1998 et Décembre 31, 2002. Les données de l'étude a été obtenue à partir du Registre des traumatismes du Québec (QTR) et 3 cohortes de patients ont été créés selon le traitement au niveau 3 I, 29 II niveau, et 21 centres de traumatologie de niveau III. Le critère principal était coût total du traitement définis comme les coûts hospitaliers pour les soins aux patients de l'heure d'arrivée à l'hôpital de se décharger. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées avec SPSS version 19,0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Résultats: Nous avons identifié 11.009 cas qui répondaient à nos critères d'inclusion. La majorité des patients étaient des femmes (77%). L'âge moyen était de 82 (intervalle: 65-105; SD: 7,5). La grande majorité (96,9%) des admissions étaient à la suite de chutes. Il n'y avait pas de différences significatives en ce qui concerne moyenne d'âge des patients, le taux de complications et de la mortalité parmi les patients admis au niveau 1, 2 et 3 centres de traumatologie. Durée moyenne de séjour pour tous les patients était de 15,4 jours (intervalle de confiance à 95%: 2-55). Notre étude a montré une réduction de 20% et 60% des économies de l'ordre de $ 5 et $ 16 millions de dollars lorsque les patients sont admis au niveau 2 et 3 centres de traumatologie par rapport au niveau 1 centres. CONCLUSIONS: Les centres de traumatologie de niveau 1 ne pas améliorer les résultats fonctionnels à long terme et de réadaptation gériatrique du patient de fracture de la hanche isolé par rapport aux niveaux 2 et 3 centres. Nos résultats suggèrent que le traitement des fractures de la hanche isolés dans les Centres de traumatologie de niveau 1 n'est pas rentable. Un des critères de triage séparées pour les fractures de la hanche gériatriques isolés pourrait conduire à une meilleure utilisation des ressources, la rentabilité et les résultats des soins aigus.MOTS CLÉS: Personnes âgées, isolées fractures de la hanche, coûts des soins de traumatologie, le rendement centre de traumatologie de niveau I.

Background: Subgroups of patients with inflammatory bowel disease (IBD) may have an increased risk of developing lymphoma. We sought to identify factors that were associated with lymphoma in IBD patients. Methods: Cases and controls were identified though a centralized diagnostic index. We identified 80 adult IBD patients who subsequently developed biopsy-proven lymphoma between 1980 and 2009. For each case, two controls were matched for subtype of IBD, geographic location, and length of IBD follow-up at our institution prior to lymphoma diagnosis. Medical records were abstracted for demographic and clinical information. Conditional logistical regression was used to assess associations between risk factors and the development of lymphoma. Results: Sixty cases were males (75%) vs. 77 controls (48%). Median age at index date was 59 years for cases and 42 years for controls. Twenty cases (25%) and 23 controls (14%) were receiving immunosuppressive medications at the index date. Four cases (5%) and six controls (4%) were receiving anti-tumor necrosis factor-alpha (anti-TNF-alpha) agents at the index date. In multivariate analysis, age per decade (odds ratio [OR], 1.83; 95% confidence interval [CI], 1.37-2.43), male gender (OR, 4.05; 95% CI, 1.82-9.02) and immunosuppressive exposure at the index date (OR, 4.20; 95% CI, 1.35-13.11) were significantly associated with increased odds of developing lymphoma. Disease severity and use of anti-TNF-alpha agents were not independently associated with developing lymphoma. Conclusions: In this case-control study, increasing age, male gender and use of immunosuppressive medications were associated with an increased risk of lymphoma in patients with IBD, whereas disease severity and anti-TNF-alpha use were not associated with increased odds. / Cadre de l'étude: Certains sous-groupes de patients atteints de maladies inflammatoires de l'intestin (MII) peuvent courir un risque accru de développer un lymphome. Nous avons chercher à identifier les facteurs associés avec le lymphome chez les patients avec des MII. Méthodologie: Les cas et les témoins ont été identifiés à partir d'un répertoire de diagnostics centralisé. Nous avons identifié 80 patients adultes atteints de MII et qui ont dévelopé un lymphome confirmé par biopsie entre les années 1980-2009. Deux témoins étaient appariés pour chaque cas sur le sous-type de MII, la localisation géographique et la durée du suivi pour les MII dans notre centre jusqu'au diagnostic de lymphome. Les dossiers médicaux ont été consultés afin d'obtenir les données démographiques et cliniques. Un modèle de régression logistique conditionel a été utilisé pour évaluer les associations entre les facteurs de risque et le développement d'un lymphome. Résultats: Parmi les cas retenus, 60 étaient des hommes (75%) vs 77 dans le groupe de témoins (48%). L'âge médian à la date index était de 59 ans pour les cas et de 42 ans pour les témoins. Vingt cas (25%) et 23 témoins (14%) recevaient des médicaments immunosuppresseurs à la date index. Quatre cas (5%) et six témoins (4%) recevaient des anticorps antagonistes du TNF-alpha à la date index. Lors d'une analyse multivariée, l'age par décennie (rapport de cotes [RC]:1,83, intervalle de confiance à 95%[IC]: 1,37-2,43), le sexe masculin (RC:4,05, IC 95%:1,82-9,02) et l'exposition aux médicaments immunosuppresseurs à la date index (RC:4,20, IC 95%: 1,35-13,11) ont été associés, de façon significative, à un risque accru de developper un lymphome. La sévérité de la maladie et l'utilisation d'anticorps antagonistes du TNF-alpha n'ont pas été associés de manière indépendante au developpement d'un lymphome. Conclusion: Dans cette étude de cas-témoin, l'age avancé, le sexe masculin et l'tilisation de médicaments immunosuppresseurs ont été associés à un risque supérieur de lymphome chez les patients atteints de MII. Par contre, la sévérité de la maladie et l'utilisation des anticorps antagonistes du TNF-alpha n'ont pas été associés à un risque plus élevé.