A retrospective study was conducted to compare two groups of patients treated at the Montreal General Hospital (MGH) for traumatic brain injuries (TBI). The time to neurosurgery, vital status and length of stay in the ICU was evaluated in 299 patients treated before (1997-1998), and 307 patients after (2000-2001) an elective neurosurgery service was eliminated from the NIGH. The outcomes were not significantly different between the two groups. There were trends towards a shorter time to neurosurgery in the group treated in 2000-2001 (4.5 hours) compared to the group treated in 1997-1998 (5.5 hours; p=0.32). Mortality and length of stay in the ICU did not significantly differ between the two groups. This study suggests the provision of adequate neurotrauma care with respect to acute outcomes in the absence of an on-site neurosurgery service, at our institution.

The generation of bioactive proteins is key to the cell's homeostasis. Proprotein convertases (PCs) are the enzymes responsible for this spatio-temporal regulated processing of inactive protein precursors into their active form. Until recently, PCs had been implicated in tumorigenesis in vitro and in animal models but not in human colorectal cancer. Our group showed that the expression of PC1/3, PC2 and 7B2 are aberrant in colorectal liver carcinoma. In this study, we have shown that the expression of PC5 but not NARC-1 was aberrant in colorectal cancer and their metastases. NARC-1's expression was not altered in either primary colorectal cancer or their metastases. Nevertheless, we found that its expression was greater in the liver than in the colon. PCS was overexpression in the primary tumor but downregulated in the metastases. We do not know if this altered protein expression profile is a cause or a consequence of tumorigenesis. Nonetheless, this aberrant expression may result in an alteration of the secretory pathway and consequently of the cellular microenvironment and thus favour tumor growth and/or metastasis.

Photodynamic therapy (PDT) is a powerful strategy to eliminate a variety of tumor and alloreactive T cells. While the cytotoxic effect of the novel rhodamine-derived TH9402 photosensitizer has been attributed to the generation of radical oxygen species, the cell death pathways involved have not been extensively investigated. In this study, we evaluated the ability of PDT to induce apoptosis and necrosis in EL4 cells, and assessed its underlying molecular mechanisms. We found that the dominant mode of cell death after PDT was influenced by the conditions of treatment. PDT using TH9402 triggers a caspase-dependent intrinsic apoptotic pathway. However, the incapacity of caspase inhibition to block the induction of apoptosis and to limit cell death indicates that apoptosis induced by PDT also involves a caspase-independent pathway. The observation that the TH9402 photosensitizer mediates cytotoxicity through activation of a number of death pathways suggests that it could effectively limit the capacity of tumor cells to become resistant to TH9402. / Secondly, PDT using TH9402 induces a time- and dose-dependent decrease in target cell viability resulting in high levels of elimination of multiple myeloma cells. In an attempt to evaluate the clinical relevance of these findings and simulate minimal residual disease in an apheresis product, the combination of RPMI-8226 myeloma cells admixed with human apheresis cells from healthy donors was PDT treated. Again high levels of elimination of myeloma cells were observed while sparing normal cells. This important cytotoxic activity was observed in conditions which preserve more that 50% of hematopoietic progenitor cells. These results strongly suggest that TH9402 PDT represents an appealing strategy in ex vivo purging of autologous stem cell transplants in patients with multiple myeloma. / Finally, we have found that immunization with PDT-treated whole tumor cells was able to delay tumor cell growth. This finding encouraged us to investigate whether a DC-based PDT vaccine could protect from tumor cell progression. In this study, purified DCs were generated from murine bone marrow. We also identified a cytokine combination capable of promoting DC activation. Under these conditions, PDT-treated tumor cells did not increase IL-12 production by DCs, but they provoked partial maturation of DCs. Once these activated DCs were loaded with whole tumor cells treated by PDT, a tumor protection effect was observed in two different murine models in vivo. Such a vaccine may be particularly useful when tumor cells do not represent a pure cell population and are rather dispersed among normal cells. The present studies therefore uncovered unique apoptotic pathways of TH9402 PDT, and identified two appealing approaches to take advantage clinically of those peculiar photochemical properties in an attempt to improve the survival of patients with cancer.

Breast cancer is a major health problem. Metastatic disease is generally incurable. In the majority of patients, the skeleton bears the major metastatic burden. Bony lesions of metastatic breast cancer are usually osteolytic. Osteolytic metastases are formed by the pathological activation of osteoclasts. Anti-osteoclastic drugs are standard of care for patients suffering from breast cancer metastases. We conducted this project to decipher the signalling mechanisms responsible for osteoclasts activation in response to exposure to mediators released from mammary carcinoma cells. We evaluated the apoptotic profiles of osteoclasts in vitro in the presence of soluble factors derived from mammary carcinoma cells cultures. We observed a significant inhibition of osteoclasts apoptosis secondary to exposure to breast cancer cells-derived factors. This effect was not reversed with bisphosphonates. The pro-apoptotic protein BIM in osteoclasts was a target of modulation by breast cancer cells-derived factors. We proceeded to characterize the osteoclasts intracellular signalling pathways modulated by mammary carcinoma cells-derived factors. We identified phospholipase C γ (PLC γ) and the mammalian target of rapamycin (mTOR) as mechanistic meditors of the anti-apoptotic effect of cancer cells on osteoclasts. We tested the therapeutic benefit of rapamycin administration in a mouse model of experimental bone metastases of mammary carcinoma. In this model, rapamycin therapy inhibited metastasis-associated osteolysis, prolonged animal survival and reversed some tumour-induced immune changes in the host. Taken together, these studies provide new insights into the pathophysiology of breast cancer metastasis to bone, and demonstrate that targeting osteoclast signalling mediators, such as mTOR provides therapeutic benefits in experimental bone metastasis model. / Le cancer du sein est un problème de santé important. La maladie métastatique est généralement incurable. Dans la majorité de patients, le squelette soutient le fardeau métastatique principal. Les lésions osseuses du cancer du sein métastatique sont habituellement ostéolytique. Des métastases ostéolytique sont constituées par l'activation pathologique des osteoclasts. Les drogues anti-osteoclastiques sont mesures de soin essentiales pour des patients souffrant des métastases de cancer du sein. Nous avons conduit ce projet pour déchiffrer les mécanismes de signalisation responsables de l'activation d'osteoclasts en réponse à l'exposition aux médiateurs libérés des cellules mammaires de carcinome. Nous avons évalué les profils apoptotiques des osteoclasts in vitro en présence des facteurs solubles dérivés des cultures mammaires de cellules de carcinome. Nous avons observé une inhibition significative d'apoptosis d'osteoclasts secondaire à l'exposition aux facteurs cellule-dérivés par cancer du sein. Cet effet n'a pas été renversé avec des bisphosphonates. La pro-apoptotic protéine BIM dans les osteoclasts était une cible de la modulation par des facteurs cellule-dérivés par cancer du sein. Nous avons procédé caractériser les voies de signalisation intracellulaires d'osteoclasts modulées par des facteurs cellule-dérivés par carcinome mammaire. Nous avons identifié la phospholipase C (PLC γ) et la cible mammifère du rapamycin (mTOR) en tant que meditors mécanistes de l'effet anti-apoptotic des cellules de cancer sur des osteoclasts. Nous avons examiné l'avantage thérapeutique de l'administration de rapamycin dans un modèle de souris des métastases expérimentales d'os du carcinome mammaire. Dans ce modèle, la thérapie de rapamycin a empêché l'osteolysis métastase-associé, a affecté des survies animales prolongée et renversé quelques changements immunisés induits par la tumeur.

Several molecular factors have been associated with the sensitivity of breast cancer to tamoxifen (T): Pax2 can mediate the repression of ERBB2 expression by the tamoxifen-ER complex; TC21 is a member of the Ras superfamily associated with increased recurrence in tamoxifen-treated patients; CCND1 (Cyclin D1) is frequently amplified in breast cancers resistant to this drug; and RSF1 is often co-amplified with CCND1 on chromosome 11q. Here, validation of the predictive value of these biomarkers is explored in the MA.12 trial, in which premenopausal women with node-positive/high-risk node-negative early breast cancer, of any hormonal status, were randomized to T (20 mg/day) or P for 5 years after receiving adjuvant chemotherapy. Overall survival (OS) and relapse-free survival (RFS) were evaluated. Pax2 and TC21 (measured via IHC) expression were not associated with OS or RFS. However, in the ER+ subgroup, patients with low TC21 expression derived greater benefit from T compared with P than patients with high TC21 expression, as measured by RFS. No significant interaction with treatment was observed with CCND1 or RSF1 amplification (measured via FISH), although patients with high RSF1 copy number showed a trend toward no benefit from T. Although none of the 4 biomarkers for T response were completely validated in this clinical trial, the predictive effect of TC21 expression and RSF1 amplification deserve further study. / Plusieurs facteurs moléculaires ont été associés à la réponse du cancer du sein au tamoxifène (T): Pax2 est impliqué dans la répression de l'expression de ERBB2 par le complexe tamoxifène-recepteur des oestrogènes (ER); TC21 fait partie de la super-famille des protéines Ras, dont l'expression a été associée à un taux de récidive de cancer du sein plus élevé chez les patientes traitées avec le T ; CCND1 (cycline D1) est fréquemment amplifié dans les cancers du sein resistants au tamoxifène ; et RSF1 est souvent co-amplifié avec CCND1 sur le chromosome 11q. J'ai entrepris la validation de la valeur prédictive de ces biomarquers dans l'étude MA.12, dans laquelle des femmes préménopausées avec un cancer du sein primaire, avec des metastases axillaires ou avec un cancer du sein à haut risque mais sans metastases axillaires, étaient randomisées soit au T (20 mg/jour) ou à la prise de Placébo pour 5 ans après avoir reçu la chimiothérapie adjuvante. La survie globale (OS) et la survie sans récidive (RFS) ont été évaluées. L'expression de Pax2 et de TC21 (mesurée par l'immunohistochimie) n'était pas associée avec OS ou RFS. Cependant, parmi les patientes avec des tumeurs positives pour le récepteur d'estrogène, celles dont la tumeur avait une expression réduite de TC21 avaient une meilleure survie avec T qu'avec le P comparé aux patientes avec une tumeur ayant une expression élevée de TC21. Il n'y avait pas d'interaction statistiquement signicative avec l'amplification de CCND1 ou du RSF1 (mesurées par FISH), mais les patientes porteuses de tumeurs avec une amplification du gene RSF1 élevée avaient une tendance à ne pas bénéficier du traitement avec le tamoxifène. Bien qu'aucun des biomarqueurs n'ait été totalement validé dans cette étude, l'effet prédictif de l'expression de TC21 et de l'amplification de RSF1 méritent des recherches plus approfondies.

Background: Tuberculosis (TB) remains within the world's most important infectious causes of morbidity and mortality among adults. There are close to 10 million new cases of TB annually and latent TB (LTBI) is the main source of new active cases. Treatment of LTBI is long and often results in poor treatment completion rates. Primary care physicians have been identified as playing an important role in LTBI treatment; however, how large a role they currently play and the impact of this have not been assessed. Objective: To estimate the treatment completion rate in individuals receiving therapy for LTBI when the treatment is initiated by a primary care physician after controlling for initial health status and other patients characteristics. Study design and population: The province of Quebec (Canada) provides TB treatment free of charge to all residents. The study population consists of all Quebec residents who have been prescribed, for 30 days or more, LTBI therapy between January 1, 1998 and December 31, 2005.Data gathering: Using data from the regional health insurance board (Régie de l'Assurance Maladie du Québec), de-identified data was extracted from the beneficiaries database, the medical services database, the prescription claims database and the hospital services database (Med-Echo), all linked with a unique patient identifier. Basic descriptive statistics were done to describe the study population and determine the proportion of treatment initiated by primary care physicians. Regression modeling was used to determine what factors were significantly associated with completion rates including the type of prescribing physician. Results: Twenty-six percent of all LTBI prescriptions during the study period were initiated by primary care physicians. This proportion decreased from 1998 (28.7%) until 2005 (21.1%). A total of 6 059 (41.1%) individuals completed the treatment. Individuals prescribed by primary care physicians were less likely to complete the LTBI treatment (OR: 0.80, 95% CI: 0.67-0.95). Conclusions: More than half of patients treated for LTBI are still not completing the recommended regimen. Between a third and a quarter are initiated by primary care physicians. The reasons why completion is less likely for those initiated by primary care physicians need to be investigated. / Contexte: La tuberculose (TB) est encore une des plus importantes causes d'infections de mortalité et morbidité entre des adultes. Il y a presque 10 millions de nouveaux cas de tuberculose annuellement, et la TB latente (LTBI) et la plus importante source des nouveaux cas actifs. Les médecins de famille ont été identifiés comme jouant un rôle important dans le traitement de la LTBI; cependant, le vrai rôle qu'ils jouent et son impact doit être analysé en profondeur. Objectif: Estimer le taux d'achèvement du traitement chez les personnes recevant un traitement de la tuberculose latente lorsque le traitement est prescrit par un médecin de famille après contrôle de l'état de santé initial et d'autres caractéristiques des patients Conception de l'étude et la population: La province de Québec (Canada) offre un traitement antituberculeux gratuitement à tous ces résidents. La population étudiée se compose de tous les résidents du Québec à qui ont été prescrits, pendant 30 jours ou plus, la thérapie LTBI entre le 1 janvier 1998 et le 31 décembre 2005.La collecte des données: En utilisant les données de la Régie de l'Assurance Maladie du Québec, les données dépersonnalisées ont été extraites de la base de données de «Information personne assurée», le fichier des «Services médicaux», le fichier des «Services pharmaceutiques» et de le fichier des «Séjours-hospitaliers» (Med-Écho), tous liés à un identificateur unique du patient. Des statistiques descriptives de base ont été faites pour décrire la population à l'étude et pour déterminer la proportion du traitement initié par des médecins généralistes. Un modèle de régression logistique a été utilisé pour déterminer quels sont les facteurs qui étaient significativement associés à des taux d'achèvement, y compris le type de médecin prescripteur.Résultats: Vingt-six pour cent des prescriptions LTBI ont été initiées par des médecins généralistes. Cette proportion a diminué à partir de 1998 (28,7%) jusqu'en 2005 (21,1%). Un total de 6 059 (41,1%) personnes ont répondu au traitement. Les individus qui ont reçu des prescriptions par les médecins de famille étaient moins susceptibles de terminer le traitement de LTBI (OR: 0,80, IC 95%: 0,67- 0.95). Conclusions: Plus de la moitié des patients traités pour l'infection tuberculose latente ne finissent pas le traitement recommandé. Entre un tiers et un quart des prescriptions sont initiées par des médecins de famille. Les raisons pour lesquelles l'achèvement du traitement est moins probable chez des patients qui ont consulté un médecin de famille doit être recherché.

The human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) can be phylogentically classified into multiple groups, subtypes, sub-subtypes and recombinant forms. Subtype B HIV-1 is responsible for approximately 10% of the pandemic and is primarily located in the developed regions of the world, whereas subtype C HIV-1 is responsible for over 50% of the pandemic and is primarily located in the sub-Saharan African countries. The majority of HIV-1 research to date has focused on subtype B HIV-1 and, as a result, little is known about subtype differences or about drug resistance development between the subtypes. Numerous studies have suggested that the K65R reverse transcriptase (RT) mutation develops more readily in subtype C as opposed to subtype B HIV-1. We described that this discrepancy partly lies in the subtype C template coding sequence that predisposes RT to pause strongly at the site of K65R development. This pausing reaction was shown to be specific to the subtype C HIV-1 coding sequence in addition to being difficult to alleviate. We also showed that DNA synthesis assays performed with subtype C templates consistently produced more K65R-containing transcripts than with subtype B templates, regardless of the subtype-origin of the RT enzymes employed. These findings confirm that the mechanism is template-specific and RT-independent. In addition, a pattern of DNA synthesis characteristic of site-specific primer/template slippage and dislocation was only observed on the subtype C sequence. Thus, the data show that during DNA synthesis at the homopolymeric nucleotide stretch of the subtype C K65 region, strand slippage can occur resulting in the misalignment of the primer and template. Consequently, slippage would lead to a deletion of the middle adenine of codon K65 and the production of a -1 frameshift mutation or, upon dislocation and realignment of the primer and template, the development of the K65R mutation. These findings provide specific mechanistic evidence for the facilitated development of the K65R mutation in subtype C HIV-1 and demonstrate the drug resistance mutations can develop differently between HIV-1 subtypes. A more complete understanding of the clinical implications of these findings requires the long-term follow up of patients on antiretroviral therapy in subtype C endemic regions of the world. / Les virus de l'immunodéficience humain de type-1 (VIH-1) peuvent être classifiés en plusieurs groupes, sous-types, sous sous-types et formes recombinantes. Le VIH-1 de sous-type B est responsable d'environ 10% de la pandémie globale qui sévit principalement dans les pays développés du monde. Cependant, le VIH-1 de sous-type C est responsable pour plus de 50% de la pandémie qui se situe principalement dans les pays en voie de développement du monde y compris les pays dans le sud de l'Afrique. La majorité de la recherche sur le VIH-1 se fait sur des virus de sous-type B et, par conséquence, on en connait peu sur les différences entre les sous-types et sur le développement de résistance aux antirétroviraux entre ces derniers. Plusieurs études suggérèrent que la mutation K65R dans la transcriptase inverse (TI) apparait plus rapidement chez les virus de sous-type C que chez ceux de sous-type B. Nous avons établit que la matrice génétique dérivé des virus de sous-type C est, en partie, responsable pour ces observations puisqu'elle entraine un arrêt de la synthèse d'ADN par la polymérase au nucléotide spécifique responsable pour l'apparition de la mutation K65R. Cet arrêt semble spécifique à la matrice génétique des virus de sous-type C et peut être difficilement empêché. Nous avons également montré que des matrices de sous-type C produisent de façon constante des produits ayant la mutation K65R, et ce avec une plus grande fréquence que pour les matrices de sous-type B. Peu importe le sous-type des TI utilisées lors des expériences, les résultats demeurent les mêmes. Ces donnés suggèrent que le mécanisme responsable est spécifique de l'origine de la matrice mais indépendant de l'origine de la TI. De plus, la synthèse d'ADN se déroule d'une façon particulière qui suggère un glissement entre la matrice et l'amorce ce qui entraine une dislocation sur la matrice génétique de sous-type C. Nos résultats montrent que lors de la synthèse d'ADN à partir de séquences nucléotidiques homopolymériques se situant autour de la région K65 de sous-type C, un glissement entre les brins d'ADN peut entrainer un désalignement entre la matrice et l'amorce. Par la suite, ce glissement peut supprimer l'adénine au milieu du codon K65 et produire une mutation de changement de phase ou, suivant une dislocation avec réalignement de la matrice et de l'amorce, produire la mutation K65R. Ces résultats suggèrent que l'apparition de la mutation K65R chez le virus de sous-type C est facilitée et que l'émergence de mutations de résistance peut se produire de façon divergente entre les différents sous-types de VIH-1. Pour mieux comprendre les implications cliniques de ces observations, il faudrait un suivi à long terme des patients traités avec des antirétroviraux dans des régions du monde endémiques par le VIH-1 de sous-type C.

Background The ability to accurately determine extubation readiness in extreme preterm infants is important but difficult. Clinical decision making results in a 20-40% rate of extubation failure and strategies developed to predict successful extubation have shown limited success. Heart rate variability (HRV) and respiratory variability (RV) can distinguish weaning outcome in ventilated adults but have never been assessed in preterm infants undergoing disconnection from MV. Objectives Studies performed in extreme preterm neonates evaluated differences in HRV and RV prior to extubation between infants that would fail or succeed extubation. An additional study evaluated HRV and RV in healthy full-term newborns and determined the effect of position and feeding. Methods Mechanically ventilated infants with a birth weight ≤ 1250g were included in studies evaluating preterm infants. HRV data was collected for 60 min prior to extubation during assist control or synchronized intermittent mandatory ventilation. RV data was collected for 3 min prior to extubation during endotracheal tube continuous positive airway pressure. Extubation failure was defined as the need for re-intubation within 72h of initial disconnection from MV. HRV data was collected using electrocardiography and quantified using frequency analysis. RV data was collected using respiratory inductive plethysmography and quantified using time-domain analysis. Similar methods of data collection and analysis were applied in healthy, full-term infants. Results A significant decrease in HRV prior to extubation was demonstrated in infants that failed extubation. An initial retrospective analysis revealed a significant decrease in mean inspiratory flow variability in infants that required re-intubation. However, a subsequent prospective evaluation showed no differences in RV prior to extubation between success and failure groups. In healthy full-term newborns, reduced HRV and RV were observed in the prone position. No feeding effect was described. ConclusionsThese studies provide a first assessment of HRV and RV in extreme preterm infants being extubated, with additional evaluation in a normative population using similar methodology. HRV and RV can function as biomarkers of extubation outcome and improve clinical decision making. The results described provide a solid basis for improved and refined investigations of both measurements as predictors of successful extubation in future. / Contexte La capacité de déterminer avec précision la facilité d'extubation parmi les nouveau-nés extrêmement prématurés, est importante mais difficile. La prise de décision clinique confère un taux d'échec d'extubation de 20 à 40% et les stratégies développées pour prédire une réussite à l'extubation ont démontré un succès limité. La variabilité du rythme cardiaque (VRC) et la variabilité respiratoire (VR) permettent de distinguer le sevrage de la ventilation mécanique (VM) chez les adultes, mais n'ont jamais été évalués chez les nouveau-nés extrêmement prématurés qui subissent une déconnexion de la VM. Objectif Les études réalisées chez les nouveau-nés extrêmement prématurés ont évalué les différences dans la VRC et RV avant l'extubation, entre les bébés qui seront extubé avec succès et les bébés qui échoueront l'extubation. Une étude additionnelle a évaluée la VRC et VR chez les nouveau-nés à terme et de bonne santé ainsi que l'effet de la position et de l'alimentation ces mesures susmentionnées. Méthodes Les bébés ventilés mécaniquement avec un poids de naissance ≤ 1250 g ont été inclus dans les études évaluant les nouveau-nés extrêmement prématurés. Les données de VRC ont été enregistrées pendant 60 min avant l'extubation lors d'un mode ventilatoire assisté contrôlé intermittent. Les données de VR ont été enregistrées pendant 3 min de pression expiratoire positive à travers le tube endotrachéale. Un échec d'extubation était défini par le besoin de réintubation avant 72h de la déconnexion initiale de VM. Les données de VRC ont été recueillies en utilisant l'électrocardiographie et quantifiés dans le domaine fréquentiel. Les données de VR ont été recueillies par pléthysmographie et quantifiés dans le domaine temporel.Des méthodes de collection de données et d'analyse similaires ont été appliquées pour les nouveau-nés à terme de bonne santé. RésultatsUne diminution significative de VRC avant extubation a été démontrée chez les nouveau-nés qui ont échoué l'extubation. Une analyse rétrospective initiale a révélé une diminution significative de la variabilité du volume courant par durée du temps inspiratoire chez les nouveau-nés ré-intuber. Cependant, une évaluation prospective ultérieure, n'a démontré aucune différence de VR avant extubation entre les bébés qui ont été extubé avec succès et les bébés qui ont échoué l'extubation. Parmi les nouveau-nés à terme de bonne santé, une réduction de VRC et VR a été observée dans la position décubitus ventrale. Aucun effet d'alimentation n'a été décrit. Conclusions Ces études sont les premiers à évaluer les mesures de VRC et VR parmi les nouveau-nés extrêmement prématurés extubés, avec une évaluation supplémentaire dans une population normative utilisant une méthodologie similaire. La VRC et VR peuvent fonctionner comme des « biomarkeurs » du résultat d'extubation et par suite, améliorer la prise de décision clinique. Les résultats décrits dans cette étude fournis une base solide démontrant le rôle de ces deux mesures dans la prédiction d'extubation réussie et donc, des investigations complémentaires seraient d'un intérêt pour évaluer d'avantage l'utilisation de ces mesures dans le milieu clinique.

Introduction: Cisplatin, as one of the most efficient chemotherapeutic agents, is limited in its use by the serious side effect of ototoxicity. In spite of advances in modern preventive treatment, ototoxicity remains an important dose-limiting side effect of cisplatin-based chemotherapy. The purpose of the present project was to improve a chinchilla animal model of systemic cisplatin administration, and to design an instrument for transtympanic drug delivery to the round window membrane of the same animal model. Material and Methods: For the first part of the project, a total number of 18 female chinchillas were divided into three groups. The animals were injected with 10 mg/kg (n=6), 10.5 mg/kg (n=6), and 11 mg/kg (n=6) of intraperitoneal cisplatin, via a programmable syringe pump. The Auditory Brainstem Responses (ABR) before and 24 and 48 hours after cisplatin injection were recorded and compared for hearing threshold shifts for different frequencies. The scanning electron microscopy (SEM) was used for the study of the morphological changes at the end of the experiment. For the second part of the project, a total number of 12 female chinchillas were divided into two groups. The chinchillas' bullae (n=8) were dissected for anatomical orientation. Following the purchase of the instrument, the feasibility of its use was evaluated in the second group (n=4). Results: An intraperitoneal cisplatin administration of 10 mg/kg, through a slow injection by a programmable syringe pump, induces a significant hearing loss, with minimum mortality rate in the chinchilla animal model. A precise transtympanic drug application on the round window membrane of the chinchilla animal model is feasible with the use of a special micro-otoscope. Conclusion: In the chinchilla animal model, a minimum dose of 10 mg/kg of intraperitoneal cisplatin is necessary for the development of ototoxicity. The survival of the animal is still a challenge in the chronic setup of related studies. A study, with a close collaboration between nephrologists and otolaryngologists, on the possible cause of chinchilla's death is necessary. / Introduction: L'usage du cisplatine, connu comme l'un des agents chimiothérapeutiques les plus efficaces, est limité en raison de ses graves effets secondaires, notamment l'ototoxicité. En dépit du progrès dans son traitement préventif, l'ototoxicité reste un effet secondaire important limitant le dosage du cisplatine dans les protocoles chimiothérapeutiques. Le but du présent projet est d'améliorer un modèle animal de chinchilla pour l'administration systémique de cisplatine, et de concevoir un instrument pour l'administration transtympanique de médication/substance au niveau de la membrane de la fenêtre ronde, et ce dans le même modèle animal. Matériel et méthodes: Pour la première partie du projet, un nombre total de 18 chinchillas femelles a été divisé en trois groupes. Les animaux ont été injectés avec 10 mg/kg (n = 6), 10.5 mg/kg (n = 6), et 11 mg/kg (n = 6) de cisplatine par voie intrapéritonéale, par l'intermédiaire d'une seringue électrique programmable. Les réponses du tronc cérébral auditif, avant, 24 et 48 heures après l'injection de cisplatine ont été enregistrées et comparées au niveau des changements de seuil d'audition pour différentes fréquences. La microscopie électronique à balayage a été utilisée pour l'étude des changements morphologiques à la fin de l'expérience. Pour la deuxième partie du projet, un nombre total de 12 chinchillas femelles a été divisé en deux groupes. Les vésicules des chinchillas (n = 8) ont été disséquées pour obtenir une orientation anatomique. Suite à l'achat de l'instrument, l'appareil a été utilisé dans le second groupe (n = 4) afin d'expérimenter son efficacité. Résultats: Une administration intrapéritonéale de 10 mg/kg de cisplatine par injection lente via une seringue électrique programmable induit une perte auditive significative, avec un taux de mortalité minimum dans un modèle animal de chinchilla. Une précise application transtympanique de médication/substance sur la membrane de la fenêtre ronde du modèle animal de chinchilla est possible avec l'utilisation d'un otoscope micro-spécial. Conclusion: Dans le modèle animal de chinchilla, une dose minimale de 10 mg/kg de cisplatine intrapéritonéal est nécessaire pour le développement d'ototoxicité. La survie de l'animal est toujours un défi dans la configuration d'études connexes. Une étude sur la cause possible de la mort du chinchilla s'avère nécessaire et requiert une étroite collaboration entre nephrologues et otolaryngologistes.

Background: Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex disease whose etiology remains largely unknown. Both genetic and environmental factors are believed to be involved in leukemogenesis. It has long been suspected that organic solvents are carcinogens. They are common in the workplace and are potentially important sources of exposure in mothers during various time periods: preconception, pregnancy and postnatal. These time windows are vital for the developing fetus and exposures to carcinogens through the placenta or breast milk could lead to DNA damage. In addition, variants in xenobiotic metabolizing genes that biotransform various chemicals entering the body, in particular CYP (cytochrome P450) and GST (glutathione S-transferase) genes, have equally been linked to the development of ALL. As such, it is quite possible that variants in CYP and GST genes affect the biotransformation of chemicals such as organic solvents in the fetus or infant, leading to increased DNA damage and potentially cancer. Methods: I analyzed the effects of maternal occupational exposure to organic solvents during pregnancy and breastfeeding on the risk of developing ALL in the offspring. The effects of organic solvents from household activities were also investigated in breastfeeding mothers during the postnatal period. In addition, I analyzed the joint effects of case genetic variants in certain likely functional xenobiotic metabolizing genes (CYP1A1, CYP2E1 and GSTM1) with organic solvent exposures. The data was taken from a large population based case-control with 790 cases and 790 controls recruited from Quebec, Canada. The data included state-of-art determination of occupational exposures, household exposures to various environmental exposures, and genotyped DNA samples from the study participants and their parents. The data was analyzed using logistic regression and Poisson log-linear models based on case-control, case-only and case parent-trio designs. Results: Significant main effects were found between case GSTM1 null and CYP1A1 *4 variants and ALL. Additionally, individuals with one copy of the CYP1A1 *2A variant and GSTM1 null had a significant odds ratio of developing ALL at 1.68 (95% CI: 1.03-2.75) as compared to an individual with neither. Offspring with the GSTM1 null variant whose mothers were occupationally exposed to aliphatic alcohols and aliphatic ketones, specific chemical families of organic solvents, during pregnancy had a lower risk of developing ALL than carriers of the wild type carriers. The case-parent trio analysis did detect a harmful interaction effect between offspring with the CYP1A1 *2B variant and maternal occupational exposure to any type of organic solvent during pregnancy. Similarly, the case-only analysis found important harmful interaction effects between the CYP1A1 *2A and *4 variants and maternal occupational exposures to any type of organic solvent during pregnancy and protective interaction effects between GSTM1 null variants and this same exposure. Among mothers who breastfed, exposure to organic solvents from household activities from one year before pregnancy to date of diagnosis did not generally increase the risk of ALL; however, there was evidence to suggest that the GSTM1 null and CYP1A1 *2A variants modified the effect of solvent exposure from furniture stripping, and likewise for the CYP2E1 *5 variant with certain activities involving exposure to electronics. The CYP1A1 *2A variant also appeared to significantly modify the effect of latex and/or acrylic paint exposures in a breastfeeding mother on the risk of ALL. Discussion: Although the study had limited power to uncover statistically significant interactions, the results suggest a role on the incidence of childhood ALL for gene variants involved in the metabolism of carcinogens in the presence of environmental prenatal or breastfeeding exposure to organic solvents. / Introduction: La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) chez l'enfant est une maladie complexe dont l'étiologie reste peu connue. Des chercheurs soupçonnent que les solvants organiques sont des carcinogènes importants et qu'ils sont présents dans plusieurs lieux de travail. Ces produits chimiques ont le potentiel d'être une source d'exposition chez la mère durant les différentes périodes du développement du foetus, notamment, la préconception, la gestation et le postnatal. De plus, quelques variantes dans les gènes xénobiotiques du métabolisme, qui transforment une multitude de produits chimiques absorbés par le corps, en particularité des variantes dans les gènes CYP (cytochrome P450) et GST (glutathion S-transférase), ont été associées avec la LLA chez l'enfant. Tout cela suggère que les variantes dans les gènes CYP et GST perturbent la biotransformation des produits chimiques, tel que les solvants organiques, chez le fœtus et le nouveau-né, menant à des dommages à l'ADN et possiblement des néoplasies. Méthodes : J'ai analysé les effets de l'exposition maternelle aux solvants organiques pendant la gestation et l'allaitement sur le risque de développer la LLA. Les effets de l'exposition aux solvants organiques retrouvés au domicile ont aussi été investigués chez les mères qui allaitent. De plus, j'ai analysé l'effet cumulatif des variantes dans les gènes CYP et GST et les expositions aux solvants organiques au travail de la mère pendant la gestion et celles au domicile pour les mères qui ont allaité. Les données ont été sélectionnées d'une étude cas-témoin réalisée au Québec, recrutant 790 cas et 790 témoins. Des échantillons d'ADN ont été recueillis des participants et de leurs parents. Les données ont été analysées avec des modèles de régression logistiques et log-linéaire (régression de Poisson) basés sur les concepts de cas-témoins, cas-seul et trio cas-parent. Résultats : Des effets statistiquement significatifs ont été trouvés entre les variantes GSTM1 nulle et CYP1A1 *4 chez l'enfant et la LLA. Les individus qui possèdent une copie de la variante CYP1A1 *2A et de la variante GSTM1 nulle, ont un risque significatif de développer la LLA comparé à des individus avec aucune de ces variantes. Les progénitures d'une mère qui a été exposée à des solvants organiques au travail, particulièrement les alcools aliphatiques et les cétones aliphatiques, qui possèdent la variante GSTM1 nulle, ont un risque inférieur de développer la LLA comparées aux progénitures qui ont le gène de type sauvage. Le trio cas-parent suggérait un effet d'interaction nocive entre la variante CYP1A1 *2B chez la progéniture et l'exposition de la mère à n'importe quel solvant organique au travail pendant la gestation. De même, le type d'étude cas-seul a détecté un effet d'interaction nocive entre les variantes CYP1A1 *2A et *4 et l'exposition de la mère à n'importe quel solvant organique au travail et une interaction protectrice entre la variante GSMT1 nulle et cette même exposition. Le risque de développer la LLA pour les progénitures des mères qui ont allaité et qui ont été exposées à des solvants organiques lors d'activités au domicile pendant une année avant la gestation jusqu'à la date de diagnostic n'était pas élevé. Par contre, les variantes GSMT1 nulle et CYP1A1 *2A ont modifié l'effet des solvants relié à des activités de décapage de meubles et d'électroniques. La variante CYP1A1 *2A a aussi modifié l'effet de l'exposition chez la mère qui allaite aux peintures de type latex et/ou acrylique sur le risque de développer la LLA chez l'enfant. Discussion: Ces résultats suggèrent la possibilité que les variantes des gènes étudiés interagissent avec l'exposition aux solvants organiques pendant la gestation ou l'allaitement chez la mère, pour influencer le risque de développer la LLA chez l'enfant, malgré le pouvoir limité de l'étude pour détecter des interactions statistiquement significatives.