Introduction. Endoscopic placement of stents is the preferred treatment for palliation of obstructive symptoms in non-operative candidates but significant differences in procedure and stent-related costs, patency of stents survival of patients exist. Aim. To determine the cost-effectiveness of two strategies using Polyethylene (PE) stents (PE with replacement on demand; PE with routine exchange every 3 months), as well as uncovered (U-SEMS) and covered self-expandable metal stent (C-SEMS) in the management of distal malignant biliary obstruction. Methods. A Markov model comparing four different initial approaches was designed: (1) PE stent with replacement on demand (PE-D); (2) PE stent changed every 3 months (PE-Q3); (3) U-SEMS or (4) C-SEMS. Probabilities and parameters for distribution were abstracted from randomized controlled trials and imputed to a 12-month time horizon. Effectiveness was calculated as number of occlusion-free months. Procedural and complication-related costs were obtained from the Canadian Institute for Health Information and a Provincial perspective was adopted. A probabilistic cost-effectiveness analysis using Monte Carlo simulations was utilized to obtain a posterior joint distribution for costs and effectiveness. Average and incremental net health benefits, probabilities of cost-effectiveness and value of information were determined across a range of willingness to pay (Rc) values. Results. PE-D has the lowest CE ratio, followed by C-SEMS at an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of $146.64$/month of stent patency. C-SEMS has the lowest CE ratio under the following scenarios: probability of survival at 12 months greater than 83%, ERCP costs higher than $1,282.90, cost C-SEMS less than $1,485.60 and cost ratio between ERCP and C-SEMS greater than 0.4. In the probabilistic analysis, PE-D is the strategy with the highest probability of cost-effectiveness for willingness to pay values lower than $150.60. How / Conclusion. Conditional to the willingness to pay and current Canadian costs, PE-D and C-SEMS are the strategies with the highest probabilities of cost-effectiveness. However, a significant level of uncertainly remains and wrong decisions will occur given the existent information. Acquisition of further knowledge to decrease the uncertainty level may be indicated if it costs less than the opportunity losses.

Aging, advanced cancer and cancer cachexia are distinct entities that share common signs and symptoms. With the increase in cancer patient survivorship, especially in the cohort of patients 65 years of age and over, there is a need to distinguish the commonalities and differences in markers of inflammation, body composition, functional performance, and the metabolic and nutritional profiles that characterize aging, advanced cancer and cancer cachexia. In characterizing elderly patients with advanced cancer, this thesis focuses on two areas: 1) validating the assessment tools that measure both body composition and physical strength, and 2) applying these tools to determine which of the above characteristics could be ascribed to physical aging, advanced cancer and/or cancer cachexia. A better understanding of these conditions can lead to more personalized cancer care and targeted treatment plans for improving quality of life in elderly cancer patients. / Le vieillissement, le cancer avancé et la cachexie d'origine cancéreuse sont des états qui partagent des symptômes communs. Puisque les personnes atteintes du cancer vivent plus longtemps, particulièrement celles âgées de 65 ans et plus, il est important de distinguer les différences visibles au niveau des marqueurs d'inflammation, de la composition corporelle, de la performance fonctionnelle et des profils métaboliques et nutritionnels qui caractérisent les trois états ci-haut mentionnés. En caractérisant les patients âgés atteints d'un cancer avancé, cette thèse se concentre sur deux sujets: 1) la validation des instruments de mesure de la composition corporelle et de la force musculaire; 2) l'application de ces instruments pour déterminer si les caractéristiques précédentes sont attribuées au vieillissement, au cancer avancé ou à la cachexie. Une meilleure connaissance de ces conditions peut amener à des soins personnalisés visant à améliorer la qualité de vie des patients âgés atteints du cancer.

Introduction: Cisplatin chemotherapy causes ototoxicity manifested as sensorineural hearing loss and/or tinnitus. Ototoxicity is induced via damage to the inner ear by reactive oxygen species. Dexamethasone reduces reactive species and has a well-documented history of transtympanic clinical use for various cochlear disorders. / Objectives: Determine the effect of transtympanic dexamethasone on cisplatin ototoxicity in a guinea pig animal model. / Material and Methods: Pre- and post-treatment Auditory Brainstem Responses (ABRs) were compared to measure threshold changes in 58 guinea pigs. The optimal ototoxic dose of cisplatin, the safety of dexamethasone and the effect of dexamethasone on cisplatin ototoxicity were examined. / Results: Cisplatin at a dose of 12 mg/kg induces significant hearing loss (p < 0.05) with minimal mortality. Transtympanic dexamethasone in cisplatin-treated guinea pigs showed signs of otoprotection particularly in the lower frequencies. / Conclusion: Transtympanic dexamethasone presents as a simple, safe and potentially effective treatment modality against cisplatin ototoxicity. / Introduction: La chimiotherapie au cisplatin cause une perte auditive ototoxique induite par dommages à l'oreille interne par des espèces réactives. La dexaméthasone réduit les espèces réactives et a déjà fait ses preuves dans des traitements trans-tympaniques (TT) de pathologies cochléaires. / Objectifs: Déterminer l'effet de la dexaméthasone TT sur l'ototoxicité du cisplatin chez le cobaye. / Matériel et méthodes: Les potentiels auditifs évoqués du tronc cérébral (PTE) ont été comparés chez 58 cobayes. La dose ototoxique optimale du cisplatin, la sécurité de la dexaméthasone et l'effet de la dexaméthasone sur l'ototoxicité du cisplatin ont été examinés. / Résultats: 12 mg/kg de cisplatin induit une perte auditive significative (p < 0.05) avec une mortalité minime. La dexaméthasone TT a montré des signes d'otoprotection chez les cobayes traités au cisplatin surtout dans les basses fréquences. / Conclusion: La dexaméthasone TT se présente comme une modalité de traitement simple, sécuritaire et potentiellement efficace contre l'ototoxicité produite par le cisplatin.

The progression of primary cancer to metastasis is the main cause of cancer-related death and represents a great clinical challenge since no effective therapies are currently available. Moreover, cellular and molecular mechanisms of metastasis formation remain only partially understood. The acquisition of cancer cell autonomous motile and invasive properties is a fundamental turning point in the progression of a solid tumor from benign to invasive state. This process is driven in part by dynamic assembly and disassembly of multiple focal adhesion (FA) proteins, which mediate cell-matrix attachments and serve as traction sites for cell locomotion. In this thesis work, we demonstrate that overexpression of ErbB2 tyrosine kinase receptor enhanced breast cancer cell migratory and invasive capacity via regulation of FA turnover. Inhibition of the Src-FAK signaling in ErbB2-positive cells by the anti-ErbB2 antibody Herceptin or following expression of RNA interference stabilize FA structures, leading to enhanced number and size of peripherally localized adhesions. Herceptin failed to regulate FA and cell invasion in cells lacking FAK or Src but gains this activity after restoration of these proteins. These results demonstrate a regulation of FA turnover by ErbB2 signaling via the Src-FAK pathway. FA proteins including FAK are coupled to cell cytoskeleton. Unlike the pro-invasive FAK, we identified the actin-binding protein, filamin A, which also regulates FA dynamics, acts as an anti-invasive protein in breast cancer cells. The expression of filamin A in human breast cancer tissues inversely correlates with breast cancer progression. In breast cancer cell lines and orthotopic breast cancer mice models, down regulation of filamin A stimulated cancer cell migration, invasion, and metastasis formation. Time-lapse microscopy and biochemical assays following filamin A silencing and rescue with wild type, or mutant filamin A protein resistant to calpain cleavage, revealed that filamin A regulates FA disassembly at the leading edge of motile cells. Moreover, filamin A downregulation enhanced calpain activity and stimulated the cleavage of FA proteins, including FAK; this mechanism can be rescued by restoration of wild type filamin A, expression of filamin 14-16 repeats containing a calpain targeting sequence, or by inhibition of ERK activation. These results document complex regulatory mechanisms of FA dynamics in invasive breast cancer cells, and open-up future directions for discovery of therapeutic approaches aimed at interfering with FA signaling to tackle invasive breast cancer. / La progression de cancer primaire du sein vers des formes métastatiques demeure la principale cause de décès parmi les patients atteint de cette maladie. Ceci représente un défi clinique majeur, étant donné l'absence actuelle de traitements efficaces. De plus, les mécanismes responsables de la formation de métastases ne sont que partiellement compris. L'acquisition de la motilité autonome des cellules cancéreuses et de leurs propriétés invasives représente un point tournant fondamental de la progression d'une tumeur solide du stade bénin au stade invasif. Ce processus est régi en partie par l'assemblage et le désassemblage dynamique de protéines d'adhésion focale (AF); ces dernières assurent les communications entre cellules cancéreuses et la matrice extracellulaire en plus de servir de sites de traction pour la locomotion cellulaire. Dans ce travail de thèse, nous avons démontrés que la surexpression du récepteur de tyrosine kinase ErbB2 augmente la capacité migratoire et le potentiel invasif des cellules cancéreuses du sein en partie due a la régulation de la dynamique de l'assemblage/désassemblage de protéines FA. L'inhibition de la voie de signalisation Src-FAK dans les cellules ErbB2-positives par un anticorps anti-ErbB2 (Herceptin), ou l'expression de l'ARN d'interférence stabilise les structures AF, ce qui conduit à une augmentation du nombre et de la taille des adhésions localisées en périphérie des cellules cancéreuses. L'Herceptin s'est avérée inefficace pour réguler l'AF et l'invasion cellulaire dans les cellules dépourvues de protéines FAK ou Src, mais acquière cette capacité suite à la restauration de ces protéines. Ces résultats démontrent une régulation de la dynamique des AF par le récepteur ErbB2 via la voie Src-FAK. Les protéines AF, incluant FAK, sont étroitement liées au cytosquelette cellulaire. Dans ce contexte, nous avons démontrés que contrairement à la FAK qui est pro-invasive, la protéine filamine A qui lie l'actine et régule aussi la dynamique AF, agit comme une protéine anti-invasive dans les cellules cancéreuses du sein. L'expression de la filamine A dans les tissus cancéreux humains du sein suit une corrélation inverse avec la progression du cancer du sein. Dans les lignes des cellulles cancéreuses et les modèles de cancer chez les souris, l'inhibition de la filamine A stimule la migration des cellules cancéreuses, leur invasion, ainsi que la formation de métastases. L'imagerie microscopique de cellules vivantes combiné avec des études biochimiques à la suite de l'inhibition de la filamine A ou la restauration du type sauvage, ainsi que l'expression de forme mutante de filamine A résistante au coupures la calpaïne, a révélé que la filamine A régule le désassemblage d'AF. De plus, l'inhibition de la filamine A potentialise l'activité calpaïne et stimule les coupures des protéines AF, incluant FAK ; ce mécanisme peut être restaure par l'expression de la filamine A de type sauvage, la filamine mutée contenant une séquence cible (aa 14-16) de calpaïne, ou par inhibition de l'activation ERK. Ces résultats documentent les mécanismes complexes de régulation de la dynamique de protéines d'AF dans les cellules cancéreuses invasives, et ouvrent des horizons pour la découverte future d'approches thérapeutiques visant à interférer avec le signalement de l'AF dans le cancer invasif du sein.

Mild cognitive impairment (MCI) represents a state of high risk for dementia but is heterogeneous in its course. To date, the trajectories reflecting distinct developmental courses of cognition among patients with MCI, and their association with readily available clinical information, have not been well defined. Study 1 sought to identify the developmental trajectory of groups with distinct cognitive change patterns among a cohort of MCI patients. Study 2 was conducted to identify individual items/subtests of the Mini-Mental State Examination (MMSE) and demographic variables at baseline that predicted the identified trajectories of cognitive change from Study 1. One hundred and eighty-seven MCI patients were evaluated serially with the MMSE for up to 3.5 years. Five trajectories were identified and labeled based on their baseline MMSE score and course: 29-stable (6.4%); 27-stable (53.9%); 25-slow-decline (23.8%); 24-slow-decline (11.6%); 25-rapid-decline (4.2%). In multivariate logistic regression analysis, a model was established to dissociate patients with stable vs. declining trajectories. An equation derived from this model that included age, delayed recall, constructional praxis, attention, and orientation to time and floor predicted future cognitive decline with good accuracy (79.9%) and specificity (86.4%), and moderate sensitivity (67.2%). The identification of varying trajectories of cognitive change and predictors of cognitive decline from easily obtained baseline clinical information can help target at-risk groups for early interventions aimed at delaying the onset of dementia. / Les déficits cognitifs légers représentent un risque élevé pour le développement de la démence, mais le parcours vers cet état est hétérogène. À ce jour, les trajectoires reflétant des parcours distincts de développement de la cognition chez les individus avec un déficit cognitif léger et leur association avec des informations cliniques facilement accessibles ne sont pas bien définies. La première étude visait à identifier la trajectoire développementale de groupes avec des parcours distincts de changements cognitifs parmi une cohorte de personnes ayant un déficit cognitif léger. La deuxième étude visait à identifier des items/sous-tests du Mini-Mental State Exam (MMSE) et des variables démographiques mesurées au point de départ et qui prédisaient les trajectoires de changements cognitifs identifiées à la première étude. 187 patients avec des déficits cognitifs légers ont été évalués à plusieurs reprises avec le MMSE sur une période de 3,5 années. Cinq trajectoires ont été identifiées et nommées sur la base de leur score au MMSE au point de départ et le parcours : 29-stable (6.4%); 27-stable (53.9%); 25-déclin lent (23.8%); 24- déclin lent (11.6%); 25- déclin rapide (4.2%). Avec la régression logistique, un modèle a été établi afin de distinguer les patients ayant une trajectoire stable de ceux ayant une trajectoire déclinante. Une équation dérivée à partir de ce modèle et qui incluait l'âge, le rappel différé, la praxis, l'attention, l'orientation dans le temps et l'étage prédisait le déclin cognitif avec une justesse (79.9%), sensibilité (67.2%) et spécificité (86.4%). L'identification des différentes trajectoires de changements cognitifs et des variables explicatives du déclin cognitif à partir des informations cliniques facilement accessibles peut aider à identifier les groupes de personnes qui ont un risque élevé afin qu'ils reçoivent des interventions rapides qui ont pour but de retarder l'apparition de la démence.

Background: Although there is value in the use of simulation for the acquisition of fundamental surgical skills through goal-directed practice in a safe environment, there is little evidence guiding educators on how to best implement simulation within surgical skills curricula. This thesis reviews the application of the expert-performance model in surgery and the role of simulation in surgical skills acquisition. The focus is on implementation of deliberate practice, highlighting the principles of proficiency-based training, part-task training and overtraining. In a randomized controlled trial, we investigated the impact of part-task training by examining whether practicing a basic laparoscopic simulator task (peg transfer, PT) facilitates learning of a more complex skill (intracorporeal suture, ICS). We examined overtraining by comparing ICS learning and PT retention in subjects that had standard PT training (passing proficiency) to subjects who overtrained on PT (expert proficiency). Methods: Surgically naïve subjects were randomized to one of three PT training groups: control, standard training, and overtraining. All participants then trained in ICS. The learning curves for ICS were analyzed by estimating the learning plateau and rate using nonlinear regression. Skill retention was assessed by retesting participants one month after training. Results: Part-task training: ICS learning plateau rose with increasing PT training and there was a trend toward higher initial ICS scores and faster learning rates with increasing PT training. Overtraining: At retention, there were no differences in PT scores. Overtrained participants saved time in learning ICS compared to controls, but PT overtraining took longer than the time saved on ICS training. Conclusion: In surgically naïve subjects, part-task training with peg transfer alone was associated with slight improvements in the learning curve for intracorporeal suturing. However, overtraining with peg transfer did not improve skill retention and peg training alone was not an efficient strategy for learning intracorporeal suturing. / Contexte: Bien qu'il y ait un intérêt à utiliser la simulation pour développer des aptitudes fondamentales en chirurgie, par la pratique ciblée réalisée dans un environnement sécuritaire, il n'y a toutefois que peu de consignes indiquant aux éducateurs comment intégrer adéquatement la simulation dans les programmes d'acquisition de compétences chirurgicales. Cette thèse analyse l'application du modèle de performance d'expert en chirurgie ainsi que le rôle de simulation dans l'acquisition de compétences chirurgicales. Ce document est centré sur la mise en place de la pratique délibérée en mettant l'accent sur les principes d'entrainement basé sur des compétences, l'entrainement à l'exécution de tâches partielles et le surentraînement. Dans une étude aléatoire contrôlée, nous avons étudié ces principes pour déterminer 1) si pratiquer une tâche psychomotrice de base (le transfert sur planche à chevilles, TPC) sur un simulateur FLS facilite l'acquisition de compétences plus complexes (la suture intracorporelle, SIC) et 2) nous avons comparé l'impact, sur la rétention de TPC et de l'apprentissage de SIC, de l'entrainement à un niveau d'expert et de l'entraînement à un niveau de passage. Méthodes: Des novices en chirurgie ont été aléatoirement distribués dans trois groupes d'entraînement : un groupe contrôle, un groupe d'entraînement standard et un groupe de surentraînement. Tous les participants se sont alors entraînés à réaliser des SIC. Les courbes d'apprentissage pour les SIC ont été analysées par régression non linéaire, pour estimer le plateau et les taux d'apprentissage. La rétention de compétences a été déterminée en réévaluant des participants un mois après l'entraînement. Résultats: Le plateau d'apprentissage des SIC a monté avec l'augmentation de l'entrainement au TPC. Aussi, il y a eu une tendance croissante des scores initiaux des SIC et les taux d'apprentissage ont été plus rapides avec l'augmentation de l'entraînement au TPC. Pour la rétention, il n'y a eu aucune différence entre les scores de TPC. De plus, quoique les participants surentraînés au TPC ont nécessité moins de temps pour l'entrainement des SIC comparativement au groupe de contrôle, le surentraînement au TPC a pris plus de temps que le temps qu'il n'en a gagné lors de l'entraînement aux SIC. Conclusion: Chez les novices en chirurgie, lorsque réalisé seul, l'entrainement au transfert sur planche à cheville, pour la réalisation de tâches partielles, a été associé à une faible élévation de la courbe d'apprentissage pour les sutures intracorporelles. Toutefois, le surentraînement au transfert sur planche à cheville n'a pas amélioré la rétention de compétence. Enfin, l'entrainement sur planche à cheville seul ne s'est avéré être une stratégie efficace pour apprendre à réaliser des sutures intracorporelles.

In experimental asthma, allergen challenges cause airway structural changes, termed remodeling, including an increase in smooth muscle (SM) mass and goblet cell metaplasia. These changes are substantially mediated via the epidermal growth factor receptor (EGFR) and its axis of ligands. The causal relationship between remodeling and another key asthmatic feature, airway hyperresponsiveness (AHR) has not been clearly established. The first objective was to investigate the site of airway narrowing in response to a single allergen challenge. We used two approaches, a morphometric assessment and an analysis of respiratory mechanics, using the constant phase model to partition the site of responses. We snap froze lungs during the early allergic airway response (EAR) and performed a morphometric analysis of airway luminal areas. Interestingly, the EAR response demonstrated an initial, transient response in the large airways yet, a more sustained response in the peripheral lung. We reasoned that in peripheral airways, the perturbation of the surface tension of the airway lining fluid by protein leak from the vasculature may have contributed to the response. The role of exogenous, natural surfactant in the EAR has not been explored extensively. The surfactant used largely contained surfactant protein (SP)-B but lacked SP-A and SP-D, both of which confer immunomodulatory properties on surfactant. We confirmed that effects of the surfactant may not have been purely via physical properties but also by immunomodulation. This notion was confirmed as surfactant inhibited the mast cell mediators, cysteinyl-leukotrienes and amphiregulin, in vivo.We next investigated the relationship between allergen-induced AHR and airway remodeling. We induced airway remodeling using the Brown Norway rat undergoing three multiple challenges with the sensitizing antigen ovalbumin. We used the constant phase model to evaluate mechanical responses to inhaled aerosols of methacholine. AHR in the peripheral lung compartment and airway remodeling across all airway sizes were observed 48 h after the last of three allergen challenges. The corticosteroid budesonide (0.1mg/kg), used to further probe the relationship between airway remodeling and AHR, was sufficient to inhibit remodeling but not AHR. At one week, AHR did not persist despite the remodeling. Finally we examined the contractile SM properties 48 h after the last allergen challenge and studied whether inhibition of the EGFR modulated the SM phenotype and AHR. We used laser capture microdissection to harvest SM and epithelial cells for the assessment of mRNA expression. As earlier observed, AHR was induced, but only in the periphery despite increases in SM-myosin heavy chain (sm-MHC) gene expression and growth of SM in the larger airways. EGFR inhibition decreased all these outcomes in addition to SM growth across all airways and inflammation.In conclusion, the site of allergic airway narrowing is initially located in the central airways and over time develops in the lung periphery. Modulation of surface tension influences the magnitude of airway narrowing during the EAR. After multiple allergen challenges, AHR is placed in the peripheral airways exclusively despite airway remodeling in the central airways and increased sm-MHC gene expression in the muscle in these airways, all of which were reduced by EGFR inhibition. Our studies show that the relationship between airway remodeling and AHR is not a simple one and the two phenomena seem to be dissociated in the rat model of allergic asthma. / L'exposition chronique aux allergènes provoque des changements structurels des voies respiratoires qualifiés de remodelage. Ces changements sont substantiellement véhiculés par le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de ses ligands. La relation entre le remodelage et l'hyperréactivité bronchique (HRB), un autre élément clé de l'asthme, n'a pas été clairement établie. Le premier objectif de ce travail était de définir le site de l'obstruction des voies aériennes, induite par une exposition allergénique. Nous avons utilisés deux approches, l'analyse morphométrique des voies aériennes et la mesure des mécaniques respiratoires en utilisant le modèle de phase constante. L'analyse morphométrique indique que les voies aériennes périphériques sont responsables de l'HRB induite par l'allergène. La réponse allergique immédiate (RAI) était associée à une bronchoconstriction transitoire dans les larges voies respiratoires, suivi d'une réponse dans le compartiment périphérique du poumon. Nous avons émis l'hypothèse que cette réponse pourrait résulter d'une perturbation des tensions de surface des voies aériennes périphériques due à une extravasation de protéines plasmatiques. La stabilité des voies aériennes périphériques peut être influencée par les protéines du surfactant. L'apport exogène de protéines de surfactant naturel a été exploré. Le surfactant utilisé était majoritairement composé de protéines B du surfactant, SP-B, mais ne contenait ni SP-A ni SP-D aux propriétés immunomodulatrices. Nous avons démontré que le surfactant avait des effets physiques mais aussi pouvait être immunomodulateur. La réduction des concentrations des médiateurs mastocytaires, les leukotriènes et l'amphiréguline, dans les lavages broncho-alvéolaires confirme cette notion. Dans le but de mieux comprendre la relation entre remodelage et HRB, nous avons induit le remodelage bronchique chez des rats BN provoqués chroniquement à l'ovalbumine. Les mesures de mécanique respiratoire ont été réalisées en appliquant le modèle de phase constante afin de distinguer les sites pulmonaires impliqués dans la bronchoconstriction induite par des doses croissantes de métacholine. Deux jours après la dernière des trois provocations L'HRB était présente dans le compartiment périphérique du poumon alors que le remodelage était présent dans toutes les voies aériennes. Le budésonide, un anti-inflammatoire corticostéroïdien utilisé pour mettre en évidence la relation entre l'HRB et le remodelage, a inhibé le remodelage sans affecter l'HRB. A l'inverse du remodelage, L'HRB n'a pas persistée après une semaine. Finalement le phénotype contractile du muscle lisse (ML) et le rôle du récepteur EGFR ont été étudiés dans le modèle de provocations allergénique répétées. Nous avons utilisé la capture par microdissection laser pour évaluer l'expression génique dans le ML et l'épithélium. Comme précédemment observé L'HRB a été induite uniquement dans les voies aériennes périphériques bien que l'expression du gène de la chaîne lourde de myosine et l'hyperplasie du ML aient été observées dans les larges voies aériennes. L'inhibition du récepteur EGFR a réduit l'expression de la chaine lourde de myosine, l'HRB et le remodelage du ML ainsi que l'inflammation.En conclusion le site de l'obstruction bronchique est initialement localisé dans les voies aériennes centrales avant de se développer en périphérie. La modulation de la tension de surface influence l'amplitude de l'obstruction bronchique durant la RAI. Les provocations allergéniques répétées entraine une HRB exclusivement périphérique malgré l'apparition d'un remodelage du ML et d'une augmentation d'expression de la chaine lourde de myosine dans les voies aériennes centrales. Toutes ces dernières manifestations ont été réduites par l'inhibition du récepteur EGFR. Nos travaux démontrent une relation complexe entre HRB et remodelage, deux phénomènes dissociés dans le modèle d'asthme allergique chez le rat.

Rationale. Hypertension occurs in 10% of pregnancies. Snoring is a marker for sleep apnea, and is a newly identified risk factor for gestational hypertension. Moreover, sleep apnea is an independent risk factor for hypertension in the non-pregnant population. I hypothesized that sleep apnea was associated with gestational hypertension. / Hypothesis. The prevalence of sleep apnea is higher among pregnant women with hypertensive pregnancies than among those without hypertension during pregnancy. / Design. Case-control study of 17 pregnant women with gestational hypertension and 33 pregnant women without hypertension, with matching by gestational age. Sleep apnea was ascertained by polysomnography. / Results. The crude odds ratio for the presence of obstructive sleep apnea, given the presence of gestational hypertension, was 5.6. The odds ratio was 7.5 (95% CI 3.5-16), based on a logistic regression model with adjustment for maternal age, gestational age, nulliparity, first pregnancy, and body mass index. / Conclusion. Gestational hypertension was strongly associated with the presence of obstructive sleep apnea.

Despite much advancement in our understanding of its pathobiology, there is no cure for Alzheimer's disease (AD), a devastating neurodegenerative disorder affecting more than 35 million people world-wide. At diagnosis, the brains of AD patients are already severely damaged and display massive accumulation of intraneuronal neurofibrillary tangles and extracellular amyloid plaques. Amyloid plaques are composed of aggregated, insoluble amyloid beta peptide (Abeta), which is known to be highly neurotoxic. At this stage, AD drugs can only delay, but not arrest, the progression of the disease, likely because the neuronal damage is already beyond rescue.It is currently accepted that, for any pharmacological agent to achieve efficacy, the treatment should be initiated prior to extensive central nervous system (CNS) damage, possibly in pre-clinical stages. A better understanding of the earliest events occurring in the pre-clinical phase of the disease is therefore a priority. Unfortunately, the study of pre-clinical stages in AD is complicated by the lack of biomarkers signalling the conversion from non cognitive impairment to AD. On the other hand, transgenic (Tg) models of the AD-like amyloid pathology represent a very suitable model to investigate the progression of the disease.In these studies, we took advantage of our newly generated Tg model of AD-like amyloid pathology, coded McGill-Thy1-APP mice to identify early pathological events preceding plaque deposition. We first examined the cognitive status of the animals and demonstrated that cognitive impairments occur prior to plaque deposition. Such deficits were associated with a paradoxical up-regulation of cholinergic pre-synaptic boutons. Prior to plaque deposition we also described the occurrence of intraneuronal Abeta-immunoreactive material. Furthermore, using oligomeric specific antibodies, we found that the intraneuronal Abeta material was in large part composed of Abeta-oligomers. To further elucidate the mechanisms involved in the early neuronal dysfunction, we characterized the occurrence of inflammation in young, pre-plaque mice. We started by confirming the occurrence of the well known, plaque-associated microglial activation in old, 13-14 months old Tg mice. In young, pre-plaque mice we observed a moderate, but significant up-regulation of inflammatory enzymes (iNOS, inducible nitric oxide synthase) and membrane bound receptors (CD40 and MHC-II); the neuronal marker COX-2 was also found to be up-regulated. Furthermore, we observed that microglial cells at this age display an activated morphology and are specifically associated with Abeta-oligomers burdened neurons. Finally, the anti-inflammatory drug minocycline was administered to 2-month old mice for one month, till the age of 3 months, thus in the absence of any amyloid plaque deposition. This protocol allowed us to investigate the role of inflammation in the early, pre-plaque stage of the disease. We found that, besides correcting neuroinflammation, minocycline significantly reduced the levels of amyloid precursor protein and APP-immunoreactive fragments, including C-terminus fragments (CTF). Furthermore, we observed that minocycline reduced the levels and activity of BACE, which were up-regulated in Tg animals compared to Non Tg.Taken together, our results showed that intracellular accumulation of Abeta-oligomers per se, prior to plaque deposition, is sufficient to trigger a number of CNS alterations. Amongst these, microglial activation appears to be, at least in its earliest manifestation, a key player in APP processing. We suggest that neuroinflammation in pre-clinical stages of AD might represent a suitable target for the discovery of novel preventive agents and/or early diagnostic markers. / Il n'existe aucun remède pour la maladie de Alzheimer (MA), une condition neurodégénérative dévastatrice, qui attaque plus de 35 millions de personnes dans le monde entier. Lorsque cette maladie est diagnostiquée, le cerveau des patients est déjà gravement endommagé et montre l'accumulation d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et des plaques amyloïdes extracellulaires. Les plaques amyloïdes sont composées d'agrégats insolubles de la protéine beta amyloïde (Abeta) qui est neurotoxique. Il est actuellement admis que, pour obtenir un résultat thérapeutique, il faudrait commencer le traitement pharmacologique dans les premiers stades de la maladie, lors de la période pré-clinique, avant que les dommages neuronaux deviennent irrécupérables. Une meilleure compréhension des événements survenant dans ces premiers stades de la maladie est donc une priorité. Malheureusement, l'étude de ces stades pré-cliniques est compliquée par l'absence de biomarqueurs indiquant la conversion du stade sans troubles cognitifs à MA. Ainsi, les modèles transgéniques (Tg) de la pathologie amyloïde similaires à MA représentent des modèles très appropriés pour étudier l'évolution de la maladie.Afin d'étudier les premiers événements pathologiques survenant avant l'accumulation des plaques, nous avons profité d'un modèle Tg nouvellement généré dans notre laboratoire et nommé McGill-Thy1-APP. Nous avons d'abord examiné l'état cognitif des souris Tg et nous avons démontré que les troubles cognitifs précèdent l'accumulation des plaques. Nous avons aussi démontré qu'une augmentation paradoxale de boutons cholinergiques accompagnait les troubles cognitifs chez ces animaux. Avant l'apparition des plaques, nous avons décrit la survenance de matériel intraneuronal immunoréactif pour l'Abeta. Par ailleurs, en utilisant des anticorps spécifiques pour les formes oligomériques, nous avons constaté que le matériel intraneuronal est en grande partie composé d'oligomères de l'Abeta.Pour élucider si les mécanismes impliqués dans la dysfonction neuronale précèdent l'accumulation de plaques, nous avons caractérisé l'apparition de l'inflammation chez les jeunes souris Tg, avant qu'elles montrent des plaques. Nous avons d'abord confirmé l'apparition de l'activation microgliale associée avec les plaques amyloïdes chez les vieilles souris Tg de 13-14 mois. Chez les jeunes souris pré-plaques, nous avons observé une augmentation modérée mais significative des enzymes (iNOS et COX-2) et des récepteurs de membranaires (CD40 et CMH-II) inflammatoires. Par ailleurs, nous avons observé que les cellules microglies à cet âge affichent une morphologie activée et sont spécifiquement associées à des neurones contenant des oligomères de l'Abeta.Enfin, la minocycline (un médicament anti-inflammatoire) a été administrée à des souris âgées de deux mois pour un mois (jusqu'à l'âge de 3 mois) donc en l'absence de tout dépôt de plaques amyloïde. Ce protocole nous a permis d'étudier le rôle de l'inflammation dans les premiers stades de la maladie, avant le dépôt de plaques. Nous avons constaté que, outre la correction de la neuroinflammation, la minocycline réduit considérablement les niveaux de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et les fragments connexes avec l'APP, y compris les fragments du carboxy terminaux. Par ailleurs, nous avons observé que la minocycline réduit les niveaux et l'activité de BACE.Ensemble, nos résultats montrent que l'accumulation intracellulaire des oligomères de l'Abeta en soi, avant le dépôt de plaques, est suffisante pour déclencher des modifications du SNC. Parmi ces derniers, l'activation microgliale semble avoir, du moins dans sa première manifestation, un rôle fondamental dans le métabolism de l'APP. Nous suggérons que la neuroinflammation dans les stades pré-cliniques de la MA pourrait représenter une cible appropriée pour la découverte de nouveaux agents préventifs et/ou de marqueurs diagnostiques.

Hypertension and antihypertensive drugs have been linked to the risk of cancer for over 3 decades. In this thesis, we address some of the weaknesses of studies to date by conducting a population based observational study using the Saskatchewan Health databases. We followed 77887 subjects initiating antihypertensives between 1980 and 1987 until the end of 2004. A case-control analysis nested within this cohort revealed a small decrease in the risk of cancers at all sites combined in ß-blocker users compared to thiazide diuretic users (OR incident 0.9; 95% CI 0.85-0.96, fatal 0.91; 0.83-0.99) driven in large part by a decrease in the risk of colon cancer (OR incident 0.79; 0.67-0.93, fatal 0.74; 0.57-0.97). No other differences in risk were observed between users of commonly prescribed classes of antihypertensives for all cause and common cancers. In a sub-cohort of 42270 subjects who started using antihypertensive drugs on a regular basis for hypertension, those who started regular use under the age of 60 years had an increased risk of cancer at all sites combined (RR incident 1.34; 1.18-1.52, fatal 1.21; 1.08-1.36) compared to the general population while those who started when they were 60 years and older had a decreased risk (RR incident 0.88; 0.78-0.98, fatal 0.88; 0.80-0.97). Rate ratios were elevated or diminished across most sites of cancer and remained unchanged after excluding cancers in the first 10 years of follow up. However, neglecting minor differences between how cancer rates are derived in the general population versus an exposed cohort of interest led to substantial bias that may explain some of the discrepancies in the literature to date. We conclude that essential hypertension is associated with a modest increase risk of cancer but isolated systolic hypertension appears to be associated with a modest decreased risk. The former association is not due to protopathic or detection bias but may be, at least in part, due to residual confo / L'hypertension et les médicaments antihypertenseurs ont été reliés au risque de cancer depuis plus de 3 décennies. Dans cette thèse, nous abordons certaines des faiblesses des études menées jusqu'ici en réalisant une étude de population observationnelle à l'aide la base de données de santé de Saskatchewan. Nous avons suivi 77887 sujets dont le traitement antihypertenseurs avait été initié entre 1980 et 1987 jusqu'à fin 2004. Une analyse cas-témoin nichée dans cette cohorte a indiqué une petite diminution du risque de cancer (toutes causes confondues) chez les utilisateurs de bétabloquants comparativement aux utilisateurs de diurétiques thiazidiques (OR incident 0.9; IC 95% 0.85-0.96, décès 0.91; 0.83-0.99) due en grande partie à une diminution du risque de cancer du colon (OR incident 0.79 ; 0.67-0.93, décès 0.74 ; 0.57-0.97). Nous n'avons observé aucune autre différence de risque entre les utilisateurs des classes d'antihypertenseurs les plus communément prescrites, toute cause de cancer confondue et concernant les cancers les plus fréquents. Dans une sous-cohorte de 42270 sujets qui ont commencé à employer des médicaments antihypertenseurs de façon régulière pour l'hypertension, ceux qui ont commencée utilisation régulière sous l'âge de 60 ans ont eu un plus grand risque de cancer (RR incident 1.34 ; 1.18-1.56, décès 1.21; 1.08-1.36) comparativement à la population générale tandis que les sujets plus âgés avaient un risque diminué (RR incident 0.88; 0.78-0.98, décès 0.88; 0.80-0.97). Les rapports de taux étaient élevés ou diminués selon le site du cancer considéré et restaient inchangés après exclusion des cancers survenus lors des 10 premières années de suivi. Cependant, l'absence de prise en compte des différences, quoique mineures, d'estimation des taux de cancer entre la population générale et une cohorte exposée a entrainé un biais substantiel qui peut expliquer certaines des divergences t