archives@tulane.edu / 1 / Angela Crist

Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT), also known as Osler-Weber-Rendu syndrome, is a rare genetic blood disorder that leads to abnormal bleeding due to absent capillaries and multiple abnormal blood vessels known as arteriovenous malformations. A feature of HHT is high-output heart failure due to multiple arteriovenous malformations. High-output heart failure can lead to recurrent epistaxis Kiesselbach area syndrome (REKAS), further exacerbating heart failure through increased blood loss and resultant anemia. We report a patient with HHT who presented with high-output heart failure contributing to REKAS. In patients with REKAS, we propose if anemia is present, REKAS can be avoided by correcting the anemia by increasing the hemoglobin level to greater than 9 to 10 g/dL. This decreases hyperdynamic circulation and reduces pressure in the blood vessels of the nose.

La télangiectasie hémorragique héréditaire (HHT) est une maladie rare (1/10.000). Son incidence est plus élevée (pouvant atteindre 1/1000) dans certaines zones géographiques dont la région Poitou-Charentes. Cette maladie autosomique dominante est causée par des mutations d'un des trois gènes identifiés ENG, ACVRL1 et SMAD4 codant pour des protéines de la voie BMP spécifiquement exprimés dans les cellules endothéliales. Le nombre croissant de mutations détectées chez les patients et l'expressivité variable de certaines mutations nous a ammené à déterminer les conséquences de mutations afin d'établir une corrélation génotype/phénotype. Cette corrélation est importante pour le conseil génétique et évidemment le diagnostic prénatal. Dans ce contexte, nous avons étudié aux niveaux cellulaire et moléculaire les effets de plusieurs mutations. L'effet délétère de ces mutations sur la protéine et/ou l'épissage de l'ARN a été évalué. Nous avons montré que sur les 23 mutations d'ACVRL1 : 1) 18 mutations faux-sens affectent la fonctionnalité de la protéine en réponse à BMP9 et 3 mutations sont de simples polymorphismes, 2) la mutation exonique c.733A>G (p.Ile245Val) affecte l'épissage de l'exon 6, 3) La mutation c.1048+5G>A de l'intron 7 en dehors du site consensus induit un épissage aberrant de l'exon 7. En ce qui concerne l'ENG, nous avons analysé 4 mutations et nous avons montré que la mutation c.1088G>A (p.Cys363Tyr) a un impact sur l'activité du récepteur et que les mutations c.1134G>A (p.Ala378Ala) et c.1060C>T (p.Leu364Leu) altèrent l'épissage de l'exon 8. Ce travail montre l'importance de l'étude approfondie de toute nouvelle mutation par des études in silico, in vitro et in cellulo à différents niveaux cellulaires. Des études in vivo ultérieures peuvent compléter et appuyer la stratégie expérimentale que nous avons suivie. / Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT) is a rare disease (1/10.000). Its incidence is higher in certain geographic areas including the Poitou-Charentes region (1/1000). This autosomal dominant disease is caused by mutations in one of three identified genes ENG, ACVRL1 and SMAD4 encoding BMP pathway proteins specially expressed in endothelial cells. The increasing number of mutations detected in patients and the variable expressivity of certain mutations has taken us to determine the consequences of mutations to establish a genotype/phenotype correlation. This correlation is important for genetic counseling and obviously for prenatal diagnosis. In this context, we investigated the effects of several mutations at the cellular and molecular levels. The deleterious impact of these mutations on the protein and/or RNA splicing was evaluated. We have shown that for the 23 mutations of ACVRL1: 1) 18 missense mutations affect the functionality of the protein in response to BMP9 and 3 are polymorphisms, 2) exonic mutation c.733A>G (p. Ile245Val) affects the splicing of the exon 6, 3) mutation c.1048+5G>A in intron 7 off the consensus site induces an aberrant splicing of exon 7. Concerning the ENG, we analyzed 4 mutations and we showed that the mutation c.1088G> A (p.Cys363Tyr) has an impact on the activity of the receptor and that the mutations c.1134G> A (p.Ala378Ala) and c.1060C> T (p.Leu364Leu) inhibit the splicing of exon 8. This work shows the importance of the comprehensive study of any new mutation by in silico, in vitro and in cellulo studies at different cellular levels. The in vivo studies can further complement and support the experimental strategy that we followed.