L’inhibition de protéines kinases constitue une voie pleine de promesses pour la découverte de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer. En 2003, le criblage de la chimiothèque de l’Institut Curie/CNRS a permis de mettre en évidence une famille de composés actifs sur deux de ces enzymes : CK2 et Pim-1. L’objectif de cette thèse était de synthétiser des analogues des « hits » de la chimiothèque possédant le squelette 5-azaindole afin d’en améliorer les propriétés biologiques. La préparation de tels composés étant peu décrite dans la littérature, trois voies de synthèse flexibles et efficaces ont été développées. L’élaboration de 5-azaindoles diarylés symétriques a tout d’abord été mise au point par hétéroannélation pallado-catalysée à partir de dérivés de la 4-aminopyridine. Les composés monosubstitués en position 2 ont ensuite été obtenus par réaction domino sila-Sonogashira/cyclisation 5-endo. Enfin, un procédé one-pot couplage de Sonogashira/aminopalladation/élimination réductrice a permis d’accéder aux molécules diarylées non symétriques avec une régiosélectivité contrôlée. L’application de ces méthodologies a conduit à la préparation de 70 composés fonctionnalisés dont la cytotoxicité et l’activité inhibitrice sur CK2 ont été évaluées. Une étude structure-activité a été réalisée et les fragments d’intérêt que doit posséder une molécule de type 5-azaindole pour inhiber efficacement la kinase ont ainsi été identifiés. / Protein kinases represent promising targets for anti-cancer drug design. In 2003, inhibitors of two of these enzymes, CK2 and Pim-1, were identified by the screening of the Curie Institute/CNRS small-molecule library. The aim of this thesis was to synthesize derivatives of these hits with a 5-azaindole scaffold in order to optimize their biological activity. As the synthesis of such molecules was not reported in the literature, efficient and flexible procedures were developed to access to these structures. Diarylated symmetrical 5-azaindoles were thus prepared by palladium-catalyzed heteroannulation from 4-aminopyridines derivatives. The methodology was subsequently extended to silylalkynes and led to monoarylated products through domino sila-Sonogashira/5-endo cyclization. Finally, a one-pot Sonogashira coupling/aminopalladation/reductive elimination afforded unsymmetrical compounds with a total control of the regioselectivity. Using these methodologies, 70 functionalized molecules were easily prepared. Their cytotoxicity and biological activity as CK2 inhibitors were then evaluated. A structure-activity relationship study was performed, which led to the identification of two key structural elements for the CK2 inhibitory potency of 5-azaindoles.

Ces travaux de thèse traitent de la synthèse et de la fonctionnalisation d’hétérocycles azotés catalysées par les métaux de transition. La première partie de ce projet a été consacrée à la mise en place d’une méthode simple et efficace pour la N-cyclopropylation de différents composés azotés. A partir de l’acide cyclopropylboronique, en présence de sels de cuivre et dans des conditions de couplage oxydant, une grande variété de composés azotés ont pu être N-cyclopropylés. Cette méthode permet une nouvelle voie d’accès aux substrats N-cyclopropylés.La deuxième partie de ces travaux de thèse porte sur l’étude de la synthèse de benzimidazole. Ces hétérocycles azotés ont pu être obtenus à partir d’amidines grâce à une séquence réactionnelle faisant intervenir une réaction de N-arylation suivi d’une cyclisation via la fonctionnalisation d’une liaison C-H.La troisième partie de ce manuscrit se focalise sur la synthèse de pyrroles. Cette famille de composés est réputée pour son abondance dans les molécules biologiquement actives. Nous avons développé une réaction séquentielle monotope, permettant la synthèse de N-H pyrroles poly-fonctionnalisés via la formation d’un énaminone, catalysée par de l’indium (III), suivi d’une étape d’hétéroannulation catalysée par du palladium.Enfin, la dernière partie de ce projet scientifique décrit notre approche vers la synthèse totale d’un alcaloïde : la (-)-norsuavéoline. L’originalité de notre approche est basée sur la synthèse, dans un premier temps, du noyau pyridinique de la molécule à partir de l’acide L-(-)-glutamique, pour finir par la formation tardive du noyau indolique. Jusqu’à maintenant, nous avons développé et optimisé la synthèse de la pyridine. Des études sont toujours en cours au laboratoire afin de former la partie indolique et de terminer cette synthèse. / These scientific project deals with synthesis and functionalization of nitrogen heterocycles catalyzed by transition metals. The first part of this project was devoted to the development of a simple and efficient reaction for the N-cyclopropylation of various nitrogen compounds. From cyclopropylboronic acid under copper oxidative coupling conditions, a wide variety of nitrogen compounds have been N-cyclopropylated. This method allows a new access to N-cyclopropylated substrates.The second part of this work deals with benzimidazoles synthesis. These nitrogen heterocycles have been obtained from amidines through a sequence involving a N-arylation reaction followed by cyclization via a C-H bond functionalization.The third part of this manuscript focuses on pyrroles synthesis. Pyrroles are known for their abundance in biologically active molecules. We have developed a new sequential one-pot procedure for poly-functionalized N-H pyrroles synthesis. Through a enaminone formation catalyzed by indium (III), followed by a palladium catalyzed heteroannulation, various N-H pyrroles have been synthesizedThe final part of this scientific project describes our approach to total synthesis of an alkaloid: the (-)-norsuavéoline. The specificity of our approach was based on the formation of pyridine ring in the beginning of the synthesis and a late formation of indole ring. To date, we have developed and optimized the pyridine synthesis from L-(-)-glutamic acid. Studies are ongoing in the laboratory to obtain the indole part and complete the synthesis of this natural product.