Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2023 / Les microglies, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, sont sensibles aux changements de leur environnement local. Des facteurs environnementaux notamment liés au mode de vie, tels que le sommeil et le stress chronique, peuvent influencer les fonctions microgliales, leur permettant ainsi de répondre à ces facteurs en modulant leur surveillance et leurs interactions dynamiques avec les circuits neuronaux. Cependant, les mécanismes par lesquels la microglie répond à ceux-ci restent méconnus, en particulier chez les femmes. Comme la microglie présente des différences entre les sexes et que les femmes sont plus touchées que les hommes par les conséquences d'un mauvais sommeil ou d'un stress chronique, il est important de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent l'implication de la microglie dans la régulation du sommeil et dans la réponse au stress chronique chez les femmes. Le sommeil est essentiel pour maintenir une bonne santé physique et mentale, il est donc étroitement régulé par de multiples processus. Bien que la plupart des études portant sur la régulation du sommeil ont été menées d'un point de vue neuronal, les cellules gliales ont gagné en intérêt ces dernières années. Il a été démontré que les astrocytes y jouent un rôle important, mais on en sait encore peu sur la microglie. Nous avons donc d'abord voulu déterminer l'implication de la microglie dans la régulation du cycle veille-sommeil en déplétant la microglie chez des souris femelles. Nous avons observé que les souris partiellement déplétées en microglie passaient plus de temps en sommeil lent (NREM) et avaient un nombre accru d'épisodes de sommeil NREM. Ces changements ont été partiellement recouvré par la repopulation microgliale. Nous avons également étudié la transmission synaptique excitatrice dans le cortex moteur primaire, une région impliquée dans la génération des ondes du sommeil, où nous avons observé une altération de celle-ci dépendant de la phase causée par la déplétion microgliale. Nos résultats montrent donc que la microglie est impliquée dans la régulation du sommeil chez les femelles, potentiellement par la modulation de la plasticité synaptique. Ces résultats renforcent l'implication potentielle de la microglie dans le développement et/ou la progression des troubles du sommeil. Outre les troubles du sommeil, le stress chronique est un facteur de risque environnemental important. Si le stress aigu peut être bénéfique à l'organisme pour répondre à certaines situations, il est néfaste lorsqu'il devient chronique, augmentant le risque de développer des maladies métaboliques et des troubles neuropsychiatriques. Le stress chronique coordonne la réponse de l'organisme par la sécrétion de nombreuses hormones, dont les glucocorticoïdes. Dans le cerveau, les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) sont exprimés par différents types de cellules, notamment par la microglie qui régulent les processus inflammatoires induits par le stress. Nous avons donc voulu déterminer dans cette deuxième partie le rôle de la signalisation glucocorticoïde microgliale dans la réponse au stress chronique. Nous avons généré un modèle de souris dans lequel la microglie est déplétée en GR et l'avons exposé à un hébergement contrôle ou à un stress léger chronique imprévisible (UCMS). Bien que la déplétion microgliale des GR n'ait pas empêché la capacité des souris à répondre au stress, elle a affecté les mécanismes microgliaux et neuronaux de l'hippocampe qui sous-tendent l'adaptation au stress. Suivant le UCMS, les souris de type sauvage présentaient une plus grande arborisation microgliale, alors qu'aucune différence n'a été observée chez les souris sans GR microgliaux dans le *stratum radiatum* de l'hippocampe, une des régions les plus affectées par l'exposition au stress chronique. De plus, les microglies dépourvues de GR (par rapport aux souris témoins de type sauvage) ont montré une réduction des niveaux d'expression des gènes pro-inflammatoires et une augmentation des gènes neuroprotecteurs et anti-inflammatoires. Ce phénomène était accompagné d'une diminution de la potentialisation à long terme et du rapport des impulsions appariées dans l'hippocampe. Enfin, l'absence de GR microgliaux a augmenté la neurogénèse, indépendamment de l'exposition au stress. Ces résultats montrent donc que les GR sont impliqués dans la réponse microgliale au stress chronique et contribuent à la modulation par la microglie des fonctions de l'hippocampe chez les femelles. Ces observations mettent en évidence de nouveaux mécanismes microgliaux impliqués dans la régulation du sommeil et dans la réponse au stress chronique. Ces bases mécanistiques pourraient être utilisées pour modulerles fonctions microgliales et atténuer les symptômes ou prévenir des troubles plus sévères causés par le stress chronique ainsi que par des troubles du sommeil chez les femmes. / Microglia, the brain's resident immune cells, are sensitive to changes in their local environment. Lifestyle or environmental factors, such as sleep and chronic stress, can influence microglial functions, allowing these cells to respond by modulating their surveillance and dynamic interactions with neuronal circuits. However, the mechanisms by which microglia respond to these factors remain unclear, particularly in females. As microglia present sex differences, and women are more affected than men by the consequences of poor sleep quality and chronic stress, it is important to provide a better understanding of the mechanisms underlying microglial involvement in the regulation of sleep and response to chronic stress in females. Sleep is a physiological state essential to maintain proper physical and mental health, which is tightly regulated through multiple processes. While most studies investigating sleep regulation have been conducted from a neuronal point of view, glial cells have gained more interest in recent years. Astrocytes, a type of glial cell, have been shown to be important players in sleep regulation, but less is known about microglia. We first aimed to determine the role of microglia in the regulation of the sleep-wake cycle by depleting microglia in female mice. We observed that mice partially depleted of microglia spent longer periods of time in non-rapid eye movement (NREM) sleep and had an increased number of NREM episodes. These changes were partially normalized by microglial repopulation. We also investigated synaptic transmission in the primary motor cortex, a region involved in the generation of sleep oscillations, where we observed that microglial depletion altered excitatory synaptic transmission in a phase-dependent manner. Our results show that microglia are involved in sleep regulation in females, potentially through the modulation of synaptic plasticity. These findings further strengthen the role of microglia in the development and/or progression of sleep disorders. Chronic stress, alongside sleep disturbances, is an important environmental risk factor. While an acute stress response can be beneficial for the organism to respond to certain situations, it can be detrimental to physical and mental health when it becomes chronic, increasing the risk of developing metabolic diseases and neuropsychiatric disorders. Chronic stress leads to the secretion of numerous hormones, including glucocorticoids by the adrenal glands. In the brain, glucocorticoid receptors (GR) are expressed by various cell types including microglia, which regulate stress-induced inflammatory processes. Therefore, we aimed to determine in the second part of the thesis the role of microglial glucocorticoid signaling in response to chronic stress. We generated a mouse model in which microglia were depleted of glucocorticoid receptors (GR) and the mice were exposed either to a control housing condition or to stressors (unpredictable chronic mild stress; UCMS). Although microglial GR depletion did not prevent stress-induced anxiety-like behaviours and anhedonia, it affected hippocampal microglial and neural mechanisms underlying the adaptation to stress. Indeed, following UCMS, wild-type mice had an increased microglial arborization area, while no difference was observed in the microglial GR-depleted mice in the hippocampal *stratum radiatum*, one of the main regions affected by chronic stress. Furthermore, microglial GR-depleted mice (versus wild-type controls) showed reduced expression of pro-inflammatory genes and increased expression of microglial homeostatic and anti-inflammatory genes in the hippocampus. This phenomenon was accompanied by a reduction of hippocampal *cornu ammonis* 1 (CA1) long-term potentiation and paired-pulse ratio. Lastly, microglial GR deficiency increased the formation of newborn neurons in the dentate gyrus subgranular zone independently of stress exposure. Overall, these results showed that GR are involved in the microglial response to chronic stress and in microglial modulation of hippocampal functions in female mice. Altogether, our observations highlight novel microglia-mediated mechanisms involved in the response to chronic stress and in the regulation of sleep. These mechanistic foundations could be used to modulate microglial functions and alleviate symptoms or prevent more severe disorders caused by chronic stress, as well as sleep disturbances, in females.

Plusieurs neuropathologies et le vieillissement normal peuvent affecter le système hippocampique de mémoire. Le conditionnement de trace est une situation expérimentale utilisée pour modéliser les effets d'un dommage hippocampique sur la mémoire. Les données disponibles provenant de ce paradigme sont issues des situations aversives et, jusqu'à tout récemment, aucune étude ou expérience n'avait eu recours au conditionnement de trace appétitif. De plus, il n'existe aucune recension systématique des écrits scientifiques sur les effets de dommages hippocampiques sur le conditionnement de trace appétitif ou aversif. Le but de cette thèse est d'explorer la fonction de l'hippocampe dans le conditionnement appétitif de trace et de faire la synthèse des données sur les situations appétitives et aversives. Un dommage à l'hippocampe nuit à l'acquisition, à l'expression et à la rétention d'une réponse conditionnelle (RC) aversive quand une trace sépare le stimulus conditionnel (SC) du stimulus inconditionnel (SI). Les données empiriques issues des cinq expériences de cette thèse arrivent à des conclusions différentes. En effet, il n'y a aucune différence dans l'acquisition du conditionnement de trace de la réponse de lapement chez des rats contrôles et des rats avec une lésion excitotoxique de l'hippocampe dorsal, de l'hippocampe ventral, ou de tout l'hippocampe. Les expériences subséquentes tentent d'expliquer cette absence de déficit. Elles démontrent que dans un conditionnement de trace appétitif où la trace est plus longue que le SC, comme dans le conditionnement de trace aversif, les rats avec une lésion complète de l'hippocampe acquièrent la RC aussi rapidement que des rats avec une lésion simulée. Dans une autre expérience, la performance de rats lésés à l'hippocampe ne diffère pas de celle de rats contrôles dans un conditionnement de trace appétitif où le SI, et les éléments motivationnels qui lui sont associés, n'apparaissent que dans la cage de conditionnement, comme dans les situations aversives. Les résultats obtenus suggèrent donc que les substrats neuronaux des conditionnements de trace aversif et appétitif sont distincts. Ceci est plausible puisque ces situations d'apprentissage se différencient par plusieurs dimensions, comme les processus motivationnels. Ces différences expliqueraient pourquoi l'hippocampe joue un rôle dans une situation (aversive) et non l'autre (appetitive).

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 février 2024) / La maladie d'Alzheimer (AD) est la forme de démence la plus commune. Au Canada, plus de 600 000 personnes souffrent actuellement de démence et 60 à 80% d'entre elles sont atteintes de l'AD. L'AD est caractérisée par une grande variété de symptômes incluant la perte progressive de la mémoire, les troubles du langage et les déficits en navigation spatiale. Les méthodes diagnostics présentement utilisées reposent sur l'identification de ces symptômes en milieu clinique, notamment par l'utilisation de tests standardisés pour évaluer les capacités cognitives des patients. Toutefois, il est maintenant évident que la neuropathogenèse de l'AD est déjà bien avancée lorsque les symptômes deviennent apparents. Le développement de traitements efficaces requiert un diagnostic plus précoce et la compréhension des mécanismes en jeu aux premiers stades de la maladie. L'un des premiers processus pathophysiologiques observé dans les études réalisées chez les humains atteints de l'AD ou les modèles animaux est l'hyperactivité neuronale dans l'hippocampe (HC). Une grande variété d'interneurones GABAergiques (INs) sont impliqués dans la coordination de l'activité neuronale dans les circuits hippocampiques. Les cellules *interneuron-specific* de type 3 (I-S3) coexpriment le peptide vasoactif intestinal (VIP) et la calrétinine et jouent un rôle important dans la formation de la mémoire en contrôlant l'entrée des signaux nerveux dans la région CA1 de l'HC par l'entremise de la désinhibition des cellules excitatrices principales. Il n'est toujours pas connu si, durant la progression de l'AD, l'activité des cellules I-S3 est altérée et si de tels changements peuvent induire les dynamiques pathologiques de la maladie. Dans cette étude, nous adressons cette question en examinant les propriétés des cellules I-S3 et celles des INs qu'elles ciblent - INs de l'oriens/alveus - dans les jeunes souris 3xTg-AD. Le modèle 3xTg-AD est utilisé pour étudier l'AD, alors qu'aux stades avancés, ces souris développent des déficits cognitifs et des neuropathologies similaires à ceux observés chez les patients humains. L'identification de changements dans les propriétés ou l'activité des cellules I-S3 et des INs qu'elles inhibent dans ce modèle pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes en jeu aux stades précoces de l'AD et de guider la recherche pour des nouvelles stratégies thérapeutiques. Nos données indiquent que, malgré une préservation de leur densité et de leur morphologie, les propriétés de décharge des cellules I-S3 montrent des changements significatifs chez les souris 3xTg-AD, associés avec une diminution de l'inhibition dirigée vers les INs de l'O/A. De plus, en utilisant la technique d'imagerie calcique par photométrie à fibre sans-fil, nous observons une augmentation de l'activité des INs de l'O/A durant l'exploration d'objets chez les souris 3xTg-AD. Ces résultats indiquent que l'altération du patron de décharge des cellules I-S3 dans les jeunes souris 3xTg-AD pourrait être responsable de perturbations de l'activité des INs dans la région CA1 de l'HC spécifique à certains comportements. Ultimement, ces changements pourraient affecter les dynamiques des circuits hippocampiques et mener aux premiers symptômes mnémoniques. / Alzheimer's disease (AD) is the most common form of dementia. In Canada, more than 600,000 people currently suffer from dementia, with 60 to 80% of them having AD. AD is characterized by a wide range of symptoms, including progressive memory loss, language impairments, and deficits in spatial navigation. The diagnostic methods currently used rely on identifying these symptoms in a clinical setting, most notably through the use of standardized tests to assess the cognitive abilities of patients. However, it is now evident that the neuropathogenesis of AD is already well advanced when the symptoms begin. The development of effective treatments requires earlier diagnosis and a better understanding of the mechanisms involved during the early stages of the disease. Hippocampal hyperactivity is one of the earliest pathophysiological processes observed in both human patients of AD and animal studies. Various types of GABAergic interneurons (INs) are involved in the coordination of network activity in the hippocampus. The type 3 interneuron-specific (I-S3) cells co-express vasoactive intestinal peptide (VIP) and calretinin, and play an important role in memory formation, as by providing disinhibition to principal excitatory cells, they can gate the inputs arriving to the hippocampal CA1 region. Whether the activity of these cells is altered in AD thereby shaping the pathological network motifs, remains unknown. Here, we address this question by examining the properties of I-S3 cells and their targets - oriens/alveus INs - in young 3xTg-AD mice. The 3xTg-AD model is used to study AD, as at advanced stage, mice display cognitive deficits and neuropathological hallmarks similar to those seen in human patients. The identification of changes in the properties or activity of I-S3 cells and the INs they inhibit could provide a better understanding of the mechanisms at play in the early stages of AD and guide research toward new therapeutic strategies. Our data indicate that whereas the density and morphological characteristics of I-S3 cells in 3xTg-AD mice remain unaltered, the I-S3 firing output can show significant changes. The latter was associated with a decreased inhibitory drive to O/A INs. Furthermore, using wireless fiber photometry calcium imaging in freely behaving mice, we observed an increased CA1 O/A INs activity in 3xTg-AD mice during object exploration. Together, these data indicate that the altered I-S3 cells' firing output in young 3xTg-AD mice may be responsible for a state-dependent altered activity of hippocampal CA1 network and cause further mnemonic dysfunctions.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Cette thèse a pour objectif d'examiner la contribution de deux composantes de la formation hippocampique à la mémoire spatiale chez le rat. Les trois expériences présentées évaluent l'effet de lésions sélectives de portions de l 'hippocampe et du subiculum dans des tâches de mémorisation de positions dans l'espace, utilisant différents types de stimuli. L'hypothèse principale est que le subiculum et l'hippocampe jouent des rôles différents dans la mémoire. Chacune des expériences compare la performance de groupes de rats avec lésions à celle d'un groupe de rats contrôles avec lésions simulées. Le premier article (chapitre 3) vérifie l 'hypothèse selon laquelle l'hippocampe dorsal (DR), contrairement à l'hippocampe . ventral (VR), est nécessaire à l'apprentissage de tâches de mémoire spatiale et tient compte d' autres facteurs que la lésion hippocampique elle-même, comme le dommage involontaire au subiculum. Les résultats indiquent que la lésion de DR provoque, contrairement à la lésion de VR, un déficit d'apprentissage dans les deux tâches utilisées. Toutefois, les analyses histologiques révèlent que la combinaison de la lésion à DR et d'un dommage involontaire au subiculum dorsal (DS) est responsable d'un des déficits obtenus. Le deuxième article (chapitre 4) examine les rôles respectifs du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels et idiothétiques (informations relatives aux mouvements du corps, par exemple l' information du système vestibulaire). Les résultats démontrent que les deux structures contribuent de façon importante à la mémorisation des indices idiothétiques et que la lésion combinée des deux structures affecte probablement le sens de la direction. Par ailleurs, la contribution de DR et du DS à la mémorisation d'indices visuels semble moins cruciale dans les tâches utilisées. Le troisième article (chapitre 5) évalue les contributions spécifiques du DS et de DR dans la mémorisation de stimuli visuels. Il étudie l ' effet de lésions hippocampiques et subiculaires identiques à celles du deuxième article, dans une nouvelle tâche de mémoire en présence de stimuli uniques et en présence de stimuli avec recoupements. Les résultats indiquent que des dommages à DH affectent l'apprentissage peu importe le type de stimuli visuels utilisés, alors que la lésion du DS affecte seulement l' apprentissage lorsque les stimuli possèdent des recoupements entre eux. Dans l'ensemble, la thèse montre que le subiculum et 1 'hippocampe jouent un rôle dans la mémorisation des stimuli idiothétiques et dans la mémorisation des stimuli visuels. Aucune différence n'a été identifiée dans leurs contributions respectives lorsque les stimuli à mémoriser sont idiothétiques ou lorsque les tâches peuvent être résolues à l'aide d' indices idiothétiques. En revanche, les résultats de la thèse appuient l'idée que l'hippocampe et le subiculum ont des fonctions distinctes dans la mémoire visuelle.