Hibarimicin B (I) was isolated from a soil sample collected in Hibari, Japan, in 1995, and was identified to be a potent inhibitor of tyrosine kinase via a multi-protein assay. Chapter I of this thesis describes the biological activity of the hibarimicins, in addition to an investigation of the biosynthetic pathway leading to the hibarimicins. Based on this biosynthetic study, we have identified hibarimicinone (II) and HMP-Y1 (III) as key synthetic targets. Chapter II describes a model study investigating the key Hauser annulation for the synthesis of hibarimicinone (II). Synthetic progress towards one of the key intermediates in the synthesis of HMP-Y1 (III) is also presented. Chapter III summarizes the work accomplished to date and provides an overview of the necessary work needed for the total synthesis of hibarimicinone (II) and HMP-Y1 (III).

Hibarimicin B (I) was isolated from a soil sample collected in Hibari, Japan, in 1995, and was identified to be a potent inhibitor of tyrosine kinase via a multi-protein assay. Chapter I of this thesis describes the biological activity of the hibarimicins, in addition to an investigation of the biosynthetic pathway leading to the hibarimicins. Based on this biosynthetic study, we have identified hibarimicinone (II) and HMP-Y1 (III) as key synthetic targets. Chapter II describes a model study investigating the key Hauser annulation for the synthesis of hibarimicinone (II). Synthetic progress towards one of the key intermediates in the synthesis of HMP-Y1 (III) is also presented. Chapter III summarizes the work accomplished to date and provides an overview of the necessary work needed for the total synthesis of hibarimicinone (II) and HMP-Y1 (III).

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Les flavohémoglobines (FlavoHbs) sont des protéines fixant l’oxygène qui possèdent un domaine globine N-terminal lié de manière covalente à un domaine C-terminal réductase contenant une flavine adénine dinucléotide (FAD) et un site de fixation du nicotinamide adénine dinucléotide (phosphate) (NAD(P)H). Ces protéines que l’on retrouve exclusivement chez les microorganismes possèdent une action NO dioxygénase et interviennent donc dans la défense des microorganismes contre les dommages générés par le NO. De par ce rôle essentiel de défense microbienne, les flavoHbs sont considérés comme des cibles attractives des antibiotiques. En particulier, les dérivés azolés ont montré la capacité d’inhiber la fonction NO dioxygénase des flavoHbs par un mécanisme inconnu. Afin de mieux comprendre le mode d’action de ces antibiotiques, nous avons entrepris une étude structurale, enzymatique et spectroscopique sur trois flavoHbs d’intérêt. Les structures tridimensionnelles de la flavoHb de R. eutropha (FHP) en complexe avec le miconazole, l’éconazole et le kétoconazole ainsi que celle de S. cerevisae (YHB) seule et en complexe avec l’éconazole ont été obtenues à des résolutions satisfaisantes permettant de décrire précisément les interactions entre la protéine et les inhibiteurs. Les structures ont révélé des réarrangements conformationnels importants selon la nature chimique de l’inhibiteur et la présence d’acides gras dans la poche de l’hème. Afin de comprendre le rôle fonctionnel des acides gras dans le cycle catalytique de l’enzyme, la structure tridimensionnelle de la FHP en complexe avec l’acide linolénique a été obtenue et des analyses enzymatiques et spectroscopiques ont montré l’importance des acides gras dans la modulation de l’activité de la protéine. Parallèlement, des études sur la FHP, la YHB et la flavoHb de S. aureus (Shb) ont permis de mieux appréhender le rôle des inhibiteurs dans le processus de transfert d’électrons au sein de la protéine. / Flavohemoglobins (FlavoHbs) are oxygen binding proteins which consist of a heme-globin domain fused with a ferredoxin reductase –like FAD and NAD-binding domain. FlavoHbs have been identified exclusively in microorganisms where they play a key role in defence against NO damages by using their NO dioxygenase activity. These proteins are therefore considered as targets for new antibiotic drugs. Recently, azole derivatives were proven to be attractive nitric oxide dioxygenase inhibitors by a mechanism that remains elusive. In order to explore their binding characteristics, we determined the X-ray structure of the flavoHb from Ralstonia eutropha in a complex with miconazole (FHPm), econazole (FHPe), and ketoconazole (FHPk) as well as the X- ray structure of S. cerevisae flavoHb in both ligand-free and econazole-bound forms. We describe the interactions between the protein matrix and the inhibitors in a comparative manner and how the bulky structures of the azole inhibitors dictate the profile of the hemebinding pocket and vice versa in flavoHbs.Although the azole compounds were able to push the lipid out of its binding site, a fatty acid fragment is still bound inside the heme pocket of FHPe and FHPk and dictates the state of the protein. To go further in the compréhension of the fatty acid function in the flavoHbs, we determined the three dimensionnal structure of FHP in complex with linolenic acid. Spectroscopic and enzymatic analyzis confirmed the important role of fatty acids in enhancing the protein activity. We also made studies to understand how azoles modulate the electron transfer process in the flavoHbs.

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L’Affichage Tête Haute (ATH) est la solution émergente pour l’aide visuelle à la conduite automobile, surtout dans certaines conditions de visibilité réduite par un temps dégradé ou une route mal éclairée. Le dispositif ATH permet de projeter des informations virtuelles, directement dans le champ de vision central de la scène de conduite, sans détournement du regard de la route. La perception visuelle du conducteur est ainsi augmentée avec une coexistence entre le réel et le virtuel. Cependant, pour garantir la bonne perception de ces informations virtuelles et permettre aux conducteurs d’engager les actions appropriées au bon moment, il est nécessaire d’assurer un paramétrage optimal. Ce projet de thèse se consacre à l’étude de trois facteurs majeurs : (1) la Parallaxe de Mouvement du Conducteur – PMC, (2) la distance de projection de la RA, (3) la condition de visibilité. Ces différents facteurs ont été progressivement introduits au cours des expérimentations. Deux métaphores visuelles RA pour l’aide à la conduite primaire ont été spécialement conçues. Trois expérimentations ont été menées sur sujets réels dans les simulateurs de conduite de Renault. L’ATH-RA a été simulé virtuellement et intégré à l’environnement virtuel de conduite, ce qui a permis la réalisation d’études subjectives et objectives, afin d’étudier progressivement : l’impact de la PMC, le lien avec la distance de projection, et l’influence des conditions de visibilité. Dans ce travail pluridisciplinaire, nous tentons de comprendre comment les informations Réalité Augmentée sont perçues par le conducteur ainsi que l’influence sur le comportement et les performances durant la conduite, afin de proposer des préconisations sur les paramètres d’un ATH-RA. / Head-Up Display is the emerging solution for visual aid while driving a car, especially during reduced visibility conditions, such as bad weather or when the road is poorly lighted. The HUD device allows to project virtual information in the central field of view of the driving scene, enabling the driver to keep his attention on the road. The visual perception of the driver is therefore augmented, with a coexistence between the real and virtual world. However, it is necessary to ensure an optimal setting in order to guarantee the good perception of the virtual information, and allow drivers to take appropriate actions at the right moment. This thesis project is dedicated to study three important parameters: (1) The Driver Head Motion Parallax, (2) AR projection distance, (3) visibility conditions. An experimental approach has been implemented, with the selection of two AR visual metaphors for driving aid. Three experimentations with real subjects have been realized in Renault’s driving simulators, where the three factors have been integrated progressively. The AR-HUD was simulated virtually and embedded in the virtual driving scene. This allowed to realize subjective and objective analysis to progressively study: the impact of the PMC, the link with the projection distance, and the influence of visibility conditions. The aim of this multidisciplinary work is an attempt to understand how AR information if perceived by the driver, and the influence on driver behavior and performance.