Cancer is a disease with poor response rates on available treatments. Problems with resistance and intolerance against cancer drugs are major reasons for failure of the drugs. The need to discover new cancer drugs is important. In this thesis screening of new cancer drugs and evaluation of their mechanism of action are discussed. The aim of the thesis was to find new compounds active against neuroendocrine tumors (NETs). In paper I, we screened 1280 substances on two bronchial carcinoid cell lines and one pancreatic carcinoid cell line. Eleven of these compounds were found to have antitumor activity at low concentrations. The most active agents were brefeldin A, emetine, bortezomib and idarubicin, having IC50 values (the concentration of the drug where > 50% of the cells die) < 1μM. In addition, sanguinarine, Bay11-7085, mitoxantrone, doxorubicin, β-lapachone, NSC 95397 and CGP- 74514A were active with IC50 values < 10 μM.  In paper II, additional studies have been undertaken to investigate the combination effect of the most active drugs with conventional cytotoxic drugs used in clinical practice. If synergistic or additive effects are found, drugs with different mechanism of action and toxicity profiles may be combined, making it possible to reduce the toxic effects yet maintaining the antitumor activity. In paper III, studies were undertaken to find the mechanistic action, apoptosis or necrosis, of the drugs NSC 95397, brefeldin A, bortezomib and sanguinarine in NETs. All four drugs were shown to induce caspase-3 activity and nuclear fragmentation/condensation in the neuroendocrine tumor cell lines, indicating that their antitumor activity was induction of apoptosis. In paper IV, the mechanism of action was studied for CGP-74514A and emetine. Both drugs worked by induction of apoptosis. In addition, their cytotoxic activity was studied in a three-dimensional model, the in vitro hollow fiber model. The Hollow Fiber model permits more realistic simulation of in vivo drug effects in a controlled system providing data that more accurately reflects biological responses. Our results showed that the hollow fiber model may be suitable for studies of new drugs in the neuroendocrine tumor cell lines. / Title corrected from: Analyses of Dos-Response and Mechanistic Action of Different Anti-Cancer Drugs for Neuroendocrine Tumor Cell Lines

1.   Sammanfattning Introduktion: Det finns idag flera allvarliga infektioner som har utmanande farmakologisk behandling, där tuberkulos är en av dem. Patogenerna som orsakar tuberkulos är svåra att behandla på grund av deras resistensmekanism, vilket gör att antibiotika inte fungerar lika effektivt längre som de gjorde tidigare. Ett sätt att studera nya antibiotika är att använda hollow fiber modellen. Hollow fiber modellen är en metod som utnyttjar en kassett med semipermeabla filter som tillåter att antibiotikumet fluktuerar i systemet, vilket ska efterlikna människokroppens plasmakoncentration. Detta är ett mer anpassat system jämfört med konventionella in vitro studier som undersöker konstanta koncentrationer i plasma, för att hollow fiber modellen visar effekten vid fluktuerande koncentrationer. Syfte: Syftet med studien var att hitta tillgänglig information om hollow fiber systemet, vilka studier som har gjorts och hur man kan modifiera systemets egenskaper, som pumphastigheter och antal flaskor, för att efterlikna farmakokinetiken i kroppen på ett optimalt sätt. Metod: Studien är en litteraturöversikt som använt sig av Pubmed och Web of Science Core Collection för att samla in vetenskapliga artiklar. Ett urvalssystem har använts för att samla in artiklar som är relevanta till syftet och sökord som använts var ”hollow fiber”, ”HFS”, ”in vitro” och ”tuberculosis”. Inklusionskriterier var artiklar på engelska och maximalt fem år gamla och exklusionskriterier var studier som inte använde sig av hollow fiber systemet för att studera bakterier som patogener. Förutom insamling av data från vetenskapliga artiklar utfördes en intervju med två experimentalister inom området hollow fiber infektionsmodellen. Resultat och diskussion: Baserat på studierna används hollow fiber modellen för att undersöka 1) läkemedelskombinationer, 2) bakterieresistens och 3) hur PD beror på PK-parametrar. Parametrar som behövs vid studien är Cmax, Cmin, tmax, halveringstid, clearance och AUC (farmakokinetiska), som resulterar i TTP, CFU, MIC, EC50 och Emax (farmakodynamiska). Beroende på typ av läkemedel anpassas de olika farmakokinetiska modellerna till systemet och därför krävs ibland en kombination av pumpar och flödeshastigheter, speciellt om flera läkemedel ska testas eller ifall läkemedlet följer mer komplex farmakokinetisk distribution och elimination än one-compartment kinetik. Systemet kan även modifieras så att den kan efterlikna absorptionsfasen ifall läkemedlet ska konstrueras till en peroral administrering (tablett, kapsel, oral lösning).  Slutsats: Hollow fiber systemet har använts för att undersöka antibiotikas bakteriedödande effekt. Olika farmakokinetiska modeller kan anpassas till systemet för att efterlikna den avdödande effekten i kroppen, genom att ändra antal flaskor, pumpar och flödeshastigheterna i pumpinställningarna.