Thesis (Ph.D.) -- University of Adelaide, Department of Obstetrics and Gynaecology, 1993.

The Hippo pathway is a master regulator of cell proliferation and organ size, namely through regulation of transcriptional co-activators YAP and TAZ which bind TEAD1-4 transcription factors. The Hippo effector YAP is dysregulated in many human solid tumours including rhabdomyosarcoma and oesophageal cancer. Additionally, persistent hyperactivity of YAP in activated but not quiescent satellite cells can give rise to embryonal rhabdomyosarcoma. However, the question of exactly how YAP acts as an oncogene and actively gives rise to tumour progression in these cancers remains unknown. In this thesis I characterised the mechanisms which determine the functional role of YAP in driving instability in the genome. Secondly, lentiviral mediated knockdown of YAP is performed to determine and investigate its effect on tumorigenesis. Thirdly, gene sets from constitutive YAP S127A induced mouse ERMS tumours subjected to array-CGH were further analysed. Finally, I cloned chicken Yap1, Tead1 and Fstl5 to identify its role during chick embryonic development, by the retroviral mediated loss of function approach. The results demonstrated that constitutive YAP S127A expression in-vitro as well as in-vivo induces chromosomal instability by increasing the rate of mitotic chromosome segregation errors and copy number alterations of oncogenes and other cancer related genes. Recurrent copy number gains of the p53 inhibitor Mdm2 were observed in YAP S127A-driven ERMS tumours. Moreover, lentiviral mediated YAP knockdown showed significant reduction in proliferation, migration and invasion as well as transformation potential in human cultured cancer cells. Moreover, retroviral YAP S127A expression during early stages of chick embryo development did not lead to an overt phenotype and showed poor survival. Additionally, I have cloned RCAS-RNAi vectors to study the loss of function effect on Hippo targets and Fstl5 during chicken embryo development. Collectively, my data provides insight into the mechanisms with which YAP could drive tumorigenesis and that YAP knockdown can be considered a potential therapeutic target to reduce cancer progression.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24506号 / 医博第4948号 / 新制||医||1064(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 万代 昌紀, 教授 松田 秀一, 教授 中本 裕士 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Intrakardinė nervų sistema atlieka svarbų vaidmenį reguliuodama širdies ritmą, miokardo laidumą ir susitraukimo jėgą bei vainikinių arterijų tonusą. Neišnešiotų kūdikių intrakardinės inervacijos topografija yra svarbi, atliekant perkateterinę radijodažninę abliaciją, taikomą medikamentiniam gydimui rezistentiškų supraventrikulinių bei atrioventrikulinių reciprokinių tachikardijų atvejais. Tyrėjų duomenys, apie mazgų topografiją bei struktūrinę organizaciją, yra gana skirtingi ir, kad žmogaus vaisių širdies intrakardinis nervinis rezginys iš tiesų nėra pakankamai ištirtas. Todėl darbo tikslas buvo ištirti žmogaus epikardinių nervinių mazgų topografiją ir morfologij�� įvairaus amžiaus vaisių širdyse. Disertacinio darbo rezultatai rodo, kad (1) žmogaus epikardiniai nerviniai mazgai yra lokalizuoti definityvinėse vietose jau penkiolikos savaičių vaisiaus širdyje; (2) epikardinių mazgų skaičius ir pasklidimas žmogaus 15-40 savaičių vaisiuose nėra susijęs su amžiumi; (3) epikardinių nervinių subrezginių mazgų laukų topografija yra pastovi tirtose vaisių širdyse; (4) epikardinių nervinių subrezginių mazgų laukų struktūra – ganglijų skaičius ir jų sritinė lokalizacija yra individualiai kintantys; (5) epikardinių mazgų ir mazginių neuronų dydis, o taip pat mazgų forma bei tarpmazginių nervų skaičius yra susiję su vaisių amžiumi. / Intrinsic cardiac nervous system plays a crucial role in regulation of heart rate, contractility and tone of the coronary vessels. In neonates and infants, the intrinsic neural pathways are considered to be important for radiofrequency ablation that is performed in cases of incessant supraventricular and atrioventricular nodal reentrant tachycardia. Findings regarding to topography of intrinsic cardiac ganglia in the human fetuses differ substantially and deserves a further examination. The aim of this study was to investigate the topography and morphology of the human epicardiac neural ganglia during prenatal period. Results of the present study show, that: (1) the human fetal epicardiac ganglia are in their definitive location already from 15 weeks of gestation; (2) the number of the fetal epicardiac ganglia does not age-dependent and does not differ significantly between the fetal and the adult humans; (3) the distribution of the fetal epicardiac ganglia does not age-dependent; (4) the variability of the neural ganglionated fields, including both the ganglion number and the regional ganglion density, vary substantially from heart to heart; (5) the sizes of epicardiac ganglia in the human fetuses differ substantially from the adult ones, and that the ganglion structure, ganglion size and the number of interganglionic nerves are dependent on gestation stage of the human fetuses.

Thesis (Ph.D.) -- McMaster University, 2001. / Includes bibliographical references (leaves 197-209). Also available via World Wide Web.

京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13119号 / 論医博第2132号 / 新制||医||1023(附属図書館) / (主査)教授 大森 孝一, 教授 斎藤 通紀, 教授 長船 健二 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM