Το σύνδρομο Hyper-IgE (HIES) είναι μια σπάνια πρωτοπαθής ανοσοανεπάρκεια η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα IgE στον ορό, υποτροπιάζουσες σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις του δέρματος και επεισόδια πνευμονίας με σχηματισμό κύστεων. Επιπλέον, στο φαινότυπο του συνδρόμου περιλαμβάνονται και μη-ανοσολογικού τύπου ανωμαλίες όπως χαρακτηριστικό προσωπείο, υπερεκτασιμότητα των αρθρώσεων, σκολίωση, αυτόματα κατάγματα και διατήρηση των νεογιλών οδόντων. Προσφάτως, διαπιστώθηκε πως ετερόζυγες μεταλλάξεις στον μετγραφικό παράγοντα STAT3, ευθύνονται για την αυτοσωμική επικρατούσα μορφή του HIES. Στην παρούσα ερευνητική εργασία ταυτοποιήθηκε και χαρακτηρίστηκε μια νέα μετάλλαξη στην περιοχή δέσμευση του DNA (DNA-binding domain) του μεταγραφικού παράγοντα STAT3 σε έναν ασθενή με σύνδρομο Hyper IgE. Ανάλυση της αλληλουχίας του γονιδίου του STAT3 αποκάλυψε μια de novo ετερόζυγη αντικατάσταση βάσης από G (γουανίνη) σε A (αδενίνη), η οποία προκαλεί την αντικατάσταση στο επίπεδο της αμινοξικής αλληλουχίας του αμινοξέος γλυκίνη από το ασπαρτικό οξύ (G342D). Η ασθενής έχει φυσιολογικά επίπεδα της πρωτεΐνης STAT3, η οποία και εισέρχεται στον πυρήνα των κυττάρων κατόπιν ενεργοποίησης με ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Παρoλ’ αυτά, μελέτη της ικανότητας της πρωτεΐνης STAT3 να δεσμεύεται στο DNA έδειξε πως η μετάλλαξη G342D επηρεάζει σημαντικά αυτή τη λειτουργία. Επιπλέον, ανάλυση με ποσοτική RT-PCR έδειξε πως η μετάλλαξη G342D αναστέλλει την STAT3-εξαρτώμενη επαγωγή του γονιδίου ROR γt, απαραίτητου γονιδίου για την διαφοροποίηση και ανάπτυξη των Th17 κυττάρων. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, φαίνετε πώς η νέα μετάλλαξη στο μεταγραφικό παράγοντα STAT3 επηρεάζει σημαντικά τη λειτουργικότητά του, και προκαλεί το σύνδρομο Hyper-IgE στην ασθενή. / The Hyper-IgE syndrome (HIES) is a rare primary immunodeficiency characterized by a highly elevated serum IgE, recurrent staphylococcal skin abscesses and cyst-forming pneumonia. Non-immunological abnormalities, including a distinctive facial appearance, hyperextensive joints, scoliosis, fracture following minor trauma, and the retention of primary teeth are also observed in many patients. Recently, it was shown that heterozygous mutations in signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), can cause autosomal-dominant HIES. Here we identify and characterize a novel mutation in the DNA binding domain of STAT3 in a patient with hyper-IgE syndrome. Sequence analysis revealed a de novo heterozygous transition of a G to A, causing a substitution of a glycine residue for an aspartic acid in the translated sequence (G342D). The patient has normal levels of STAT3, which is able to translocate to the nucleus upon IL-6 stimulation. However, enzyme-linked DNA–protein interaction analysis showed that the G342D mutation affects the binding ability of STAT3 to target DNA sequences. In addition, as shown by qRT-PCR, the mutation abrogates the STAT3 dependent transcription of the retinoid-related orphan receptor γt (ROR γt) gene, an indispensable transcription factor for the commitment of naive CD4+ T cells to the Th17 lineage. These data suggest that the novel G342D mutation affects the binding of STAT3 on DNA and the STAT3 dependent expression of ROR γt mRNA, leading to the HIES phenotype.