Plusieurs études ont obtenu comme résultat qu’une faible dose d’acide acétylsalicylique débutée au début de grossesse permettrait d’améliorer le processus de développement placentaire et de diminuer le risque de prééclampsie dans les populations à risque élevé. Bien qu’il soit recommandé de débuter une prise quotidienne d’acide acétylsalicylique au 1er trimestre de grossesse chez les femmes avec antécédent de prééclampsie, la dose optimale à utiliser demeure controversée. Nous avons développé un essai clinique randomisé auprès de femmes ayant un antécédent de prééclampsie afin de déterminer si une dose de 160 mg d’acide acétylsalicylique est associée à une amélioration supérieure de la fonction placentaire qu’une dose de 80 mg et si cette différence entre les deux doses pourrait être associée à l’agrégation plaquettaire. L’objectif de ce mémoire est d’évaluer chez 30 participantes de l’essai clinique en cours la faisabilité d’un tel essai clinique de plus grande envergure ainsi que l’effet potentiel de la résistance à l’acide acétylsalicylique sur la fonction placentaire à 22 semaines chez 30 participantes de l’essai clinique en cours. / Several studies have shown that low-dose aspirin started in early pregnancy would improve the process of placental development and reduce the risk of preeclampsia in high-risk populations. Although it is recommended to start taking daily aspirin in the first trimester of pregnancy in women with a history of preeclampsia, the optimal dose remains controversial. We developed a randomized clinical trial among women with a history of preeclampsia to determine whether 160 mg of aspirin is associated with a greater improvement of placental function than 80 mg and if the difference between these two doses may be associated with platelet aggregation. The objective of this paper is to evaluate the feasibility of such a trial as well as the potential impact of aspirin resistance on placental function at 22 weeks in 30 participants from this study.

Parmi les diverses complications de la grossesse, la prééclampsie (PE) représente encore à ce jour l’une des causes majeures de mortalité et morbidité maternelle et fœtale. Malheureusement, il n’existe toujours pas de traitement curatif efficace autre que l’accouchement et la délivrance du placenta. Par contre, la prise quotidienne d’aspirine chez les femmes à risque élevé, débutée avant 16 semaines de grossesse, constitue une méthode préventive efficace de la PE. Il devient impératif de trouver une façon d’identifier les femmes à risque de PE. Plusieurs méthodes ont été proposées, dont l’utilisation de mesures biophysiques. Les études sur ce sujet présentent des résultats variables qui peuvent être en partie attribuables à l’hétérogénéité des techniques de mesure et des méthodologies utilisées. Nous avons réalisé une étude de cohorte prospective afin d’estimer la valeur prédictive de deux paramètres biophysiques. Ces deux paramètres sont l’indice de masse corporel (IMC) et la pression artérielle moyenne (PAM). Nous avons observé que l’IMC, modélisé en tant que variable continue, et la PAM, prise à l’aide d’un appareil automatisé validé pour les femmes enceintes, des femmes au premier trimestre de la grossesse sont associés au risque de développer une PE. Ces marqueurs peuvent donc être utiles pour la prédiction précoce de la PE et devraient être considérés dans un modèle de prédiction de la PE à être utilisé en clinique. / Among the various complications of pregnancy, preeclampsia (PE) is one of the major causes of maternal and fetal mortality and morbidity to this day. Unfortunately, there is still no effective cure of PE other than the delivery of the placenta. However, daily aspirin have been shown to effectively prevent PE in high-risk women when started before 16 weeks of gestation. It is imperative to identify women at risk for PE early in gestation. Several methods have been proposed, including the use of biophysical measurements. Studies on this topic show varying results, which can be partly due to differences in measurement techniques and in methodology. We conducted a prospective observational cohort study to estimate the performance of two biophysical parameters, measured with standardized techniques during the first trimester of pregnancy, for the prediction of PE. These two parameters are the body mass index (BMI) and the mean arterial blood pressure (MAP). We observed that the BMI, modeled as a continuous variable, and the MAP, measured using an automated device validated for pregnant women, of women in the first trimester of pregnancy are associated with the risk of developing PE. Therefore, these markers appear to be useful for the early prediction of PE and should be considered in a predictive model of PE for clinical use.

La prostacycline (PGI2), un vasodilatateur, et la thromboxane A2 (TXA2) un vasoconstricteur, sont des eicosanoïdes impliqués dans le contrôle de la tension vasculaire. En prééclampsie (PE), une pathologie de la grossesse, le ratio TXA2/PGI2 est altéré favorisant l'hypertension. La présente étude consistait à comprendre la régulation de la synthèse des eicosanoïdes et de leurs récepteurs dans le placenta affecté par la PE en comparaison à une grossesse normotensive (contrôle). L'ensemble de nos résultats montre que soit l'expression de l'enzyme de synthèse de PGI2 (PGIS) ou soit, celle de son récepteur (IP) est plus importante au niveau des villosités placentaires et de la membrane amnio-chorionique respectivement en PE. Ces observations suggèrent que PGIS et IP sont impliqués dans un mécanisme d'adaptation à la perfusion placentaire déficiente en PE.

La prééclampsie est une pathologie de la deuxième moitié de la grossesse d'étiologie encore méconnue et ne possédant aucun traitement efficace, mis à part l'accouchement provoqué. Il est reconnu que la cause première de cette pathologie provient du placenta, celui-ci relâchant des facteurs qui amènent une dysfonction des cellules endothéliales entraînant un stress oxydatif. Nous croyons que les glutathion peroxydases (GPx), qui sont une classe majeure d'enzymes antioxydantes contrôlant la peroxydation lipidique pourraient être impliquées dans le développement et le maintien de cette maladie. Dans cette étude, nous avons analysé l'expression des GPx dans les placentas de femmes normotendues et prééclamptiques. Nous avons découvert quatre formes de GPx dans le placenta humain et avons démontré que leurs expressions (ARNm) spatiales et tissulaires diffèrent. Nous avons aussi montré la localisation cellulaire de la protéine GPx-4 au niveau placentaire. Nous avons donc trouvé que les GPx sont différentiellement régulées dans le placenta suggérant un rôle complexe de celles-ci dans le contrôle de l'homéostasie placentaire.

La prééclampsie est une pathologie obstétricale complexe caractérisée par de l'hypertension et de la protéinurie. Un facteur de risque majeur serait une placentation inadéquate. Plusieurs évidences lient la progression et le maintien de cette maladie à un déséquilibre entre les agents prooxydants et antioxydants. Les enzymes antioxydantes, les glutathion peroxydases (GPx), pourraient jouer un rôle crucial dans cette pathologie. Cinq formes de GPx sont connues, mais aucune n'a été étudiée spécifiquement dans la circulation sanguine des femmes prééclamptiques. Dans cette étude, l'analyse de l'expression des GPx-l et -4 a été faite dans le sang des femmes prééclamptiques et de leur foetus en comparaison avec un groupe contrôle de grossesses. Les niveaux d'ARNm et de protéines des GPx-l et -4 sont plus élevés en prééclampsie et cela, spécifiquement dans les lymphocytes/monocytes sanguins maternels. Ce travail suggère que le groupe atteint de prééclampsie a des défenses antioxydantes accrues dans le but, probablement, de contrer le stress oxydatif caractérisant cette pathologie.

La prééclampsie (PE) est une pathologie obstétricale complexe associée à un défaut de placentation. Selon la littérature, le placenta anormalement développé libèrerait des facteurs qui induiraient une dysfonction endothéliale maternelle. Nous avons émis comme hypothèse qu’une accumulation de sorbitol, un sucre hyperosmotique produit par la voie des polyols, pourrait induire la libération par le placenta de sFlt-1, un facteur anti-angiogénique antagoniste du VEGF en PE. Nous avons comparé les niveaux d’expression d’ARNm et de protéines de AKR1B1 et SORD, les deux enzymes impliquées dans la voie des polyols, dans les placentas de mères ayant eu une grossesse normotensive (groupe témoin) ou prééclamptique par RT-PCR quantitatif et par immunobuvardage respectivement. Nous les avons ensuite localisées par immunohistochimie. Nos résultats suggèrent que la voie des polyols serait altérée au niveau de la membrane amniochorionique des placentas issus de grossesses prééclamptiques, ce qui pourrait favoriser une accumulation de sorbitol à l’interface fœto-maternelle. / Preeclampsia (PE) is a complex obstetrical pathology associated to a defective placentation. The abnormally developed placenta is believed to release factors causing a maternal endothelial dysfunction. We hypothesized that an accumulation of sorbitol, a hyperosmotic sugar produced through the polyol pathway, could induce the release by the placenta of sFlt-1, an antagonist of the angiogenic factor VEGF in PE. We compared mRNA and protein expression levels of AKR1B1 and SORD, the two enzymes of the polyol pathway, in placentas from normotensive (control) and PE pregnancies by quantitative RT-PCR and immunoblotting respectively. Then, we localized the two enzymes by immunohistochemistry. Our results suggest that polyol pathway is altered in amniochorionic membranes from PE pregnancies, and that this phenomenon would promote sorbitol accumulation at the foeto-maternal interface.

La prééclampsie est caractérisée par une hypertension gestationnelle accompagnée d’une protéinurie détectable après 20 semaines de grossesse. Une invasion anormale de l’endomètre par le placenta est à l’origine de la pathophysiologie. L’apparition d’une condition hypoxique placentaire est associée à un stress oxydatif ainsi qu’à un dérèglement de la synthèse et du transport des acides gras polyinsaturés vers le fœtus. L’oxydation non enzymatique de l’acide arachidonique, un acide gras insaturé oméga-6, mène à la formation potentielle de soixante-quatre isomères de F₂-isoprostanes. Ces derniers sont d’excellents biomarqueurs du stress oxydatif et peuvent jouer un rôle de vasoconstricteurs, lorsque libérés des phospholipides des membranes cellulaires par les phospholipases A₂. J’ai étudié les niveaux d’acides gras intacts et oxydés libérés par les phospholipases A₂ ainsi que la voie du thromboxane A₂ dans le placenta de grossesses normotensives et prééclamptiques. Mes travaux ont mis en lumière que le plasmalogène, une classe particulière de phospholipides riche en acides gras polyinsaturés, est augmenté dans le placenta en prééclampsie. De plus, les F₂-isoprostanes libres se retrouvent en plus grandes concentrations dans le placenta des grossesses prééclamptiques. Parallèlement, l’expression génique de certaines phospholipases A₂ est plus élevée dans le placenta en prééclampsie que chez les contrôles. En résumé, une augmentation des F₂-isoprostanes à effet vasoconstricteur, additionné à une augmentation de l’expression génique du récepteur au thromboxane A₂, pourraient jouer un rôle important dans l’hypertension locale placentaire en cas de prééclampsie. / Preeclampsia is a complex disorder during pregnancy. It is characterized by hypertension and proteinuria detectable after twenty weeks of gestation. An abnormal placental development/invasion is believed to be the first step of the pathophysiology. Preeclampsia is associated with an hypoxic condition, oxidative stress and the deregulation of polyunsaturated fatty acid synthesis and transfer to the growing fetus. Lipid peroxidation of arachidonic acid, an omega-6 fatty acid, lead potentially to the formation of sixty-four isomers of F₂-isoprostanes. F₂-isoprostanes are reliable biomarkers of oxidative stress and some are vasoconstrictors when released from the phospholipids membranes by phospholipases A₂. I have studied intact and oxidized fatty acids liberated by phospholipases A₂ and the thromboxane A₂ pathways in the placenta of normotensives and preeclamptic placentas. We have observed that plasmalogen, a sub-class of phospholipids enriched in polyunsaturated fatty acids, is elevated in the placenta of preeclamptic pregnancies. Furthermore, concentration of free F₂-isoprostanes is higher in preeclamptic placentas compared to controls. The latter was accompanied by elevated mRNA expression of specific phospholipases A₂ in preeclamptic placentas when compared to normotensive controls. In brief, elevated levels of free F₂-isoprostanes in addition to higher expression of thromboxane A₂ receptors could be involved in the local placental hypertension in preeclampsia.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2015-2016 / La pré-éclampsie (PE) est une complication de la grossesse entrainant de graves conséquences chez la femme et l’enfant. Il n’existe à ce jour aucun traitement afin de soigner la maladie lorsque celle-ci se déclare. Certaines thérapies existent toutefois afin de prévenir la maladie mais celles-ci doivent être débutées tôt en grossesse. Il devient alors impératif d’identifier les femmes à risque de développer une PE dès le 1er trimestre de la grossesse. Notre objectif est d’évaluer la vascularisation placentaire au 1er trimestre comme marqueur échographique dans la prédiction de la PE. Les résultats de notre étude cas témoins rapportent des indices de vascularisation placentaire diminués chez les femmes qui développeront une PE en grossesse. Ce marqueur pourrait donc être utilisé, seul ou en combinaison avec d’autres marqueurs (ex. biochimiques, biophysiques) dans la prédiction de la maladie tôt en grossesse. / Pre-eclampsia (PE) is a complication of pregnancy leading to severe consequences for both women and children. At present there is no treatment to cure the condition when it occurs. However, there are therapies that can prevent the disease when they are administered early in pregnancy. It is therefore critical to identify women at risk of developing PE early, within the first trimester of pregnancy. Our objective was to evaluate the use of placental vasculature in the first trimester as an ultrasound marker to predict PE. Our case-control study suggested that placental vascularization indices decreased in women who develop PE in pregnancy. This indicator could therefore be used alone or in combination with other markers (e.g. biochemical, biophysical) in the prediction of the disease early in pregnancy.

La prééclampsie (PE), une complication de la grossesse caractérisée par la présence d’hypertension et de protéinurie, est associée à une mortalité et une morbidité maternelle et néonatale significatives à travers le monde. Les études récentes suggèrent que les femmes ayant souffert de PE ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires (MCV) à long terme et que le lien entre ces deux entités pourrait possiblement être expliqué via le syndrome métabolique (SM). Comme l’inflammation semble être un élément majeur impliqué tant au niveau de la PE qu’au niveau du SM et des MCV, nos travaux de recherche visaient à investiguer l’association potentielle entre des variations génétiques de gènes candidats impliqués dans le processus inflammatoire et le risque de PE chez 307 femmes ayant souffert de PE et 603 témoins appariés. À cet égard, nous avons donc analysé des polymorphismes connus des gènes de l’interleukine-1α (IL-1α; 4845G> T), de l’interleukine-6 (IL-6; -174C> G), de l’interleukine-10 (IL-10; -1082A> G, -2849G> A), de TNF-α (TNF-α; -308G> A, -857C> T) et des récepteurs de TNF-α (TNFRІ 36A> G, TNFRІІ 676T> G). Nos résultats suggèrent la présence d’un « effet-dose » de la combinaison de gènes impliqués dans le processus inflammatoire sur le risque de PE. / Preeclampsia (PE), a pregnancy complication characterized by increased blood pressure and proteinuria, is associated with significant maternal and neonatal mortality and morbidity worldwide. Recent studies suggest that women who suffered from PE are at increased risk of long term cardiovascular diseases (CVD) and that the link between these two entities could be explained by the metabolic syndrome (MS). As inflammation appears to be a major element involved as much in PE than in MS and CVD, our research aimed to investigate the potential association between genetic variations in candidate genes involved in the inflammatory process and PE risk in a study sample that included 307 women who suffered from PE and 603 matched controls. In this regard, we analysed known polymorphisms of interleukin-1α (IL-1α; 4845G> T), interleukin-6 (IL-6; -174C> G), interleukin-10 (IL-10; -1082A> G, -2849G> A), TNF-α (TNF-α; -308G> A, -857C> T) and TNF-α receptors (TNFRІ 36A> G, TNFRІІ 676T> G) genes. Our results suggest the presence of a dose-effect of the combination of genes involved in the inflammatory process on the risk of PE.

La prééclampsie, une pathologie obstétricale survenant dans la deuxième moitié de la grossesse, est caractérisée par l'hypertension et la proteinuric L'étiologie de la prééclampsie est inconnue mais un défaut de placentation pourrait contribuer à son établissement. Plusieurs études ont lié la prééclampsie au stress oxydatif, défini comme un déséquilibre entre les oxydants et les antioxydants. Le stress oxydatif pourrait aussi jouer un rôle dans la régulation de l'inflammation et de l'hypertension en prééclampsie. Au cours de cette étude, nous avons confirmé la présence du stress oxydatif dans le placenta prééclamptique grâce à l'analyse des marqueurs de stress Hème-Oxygénase (HO-1) et Protéine de choc thermique 70 (Hsp-70). L'expression des glutathion peroxydases (GPx-1 à -4) et des superoxydes dismutases (SOD1 à -3) a aussi été étudiée. Les résultats montrent une baisse des principales défenses antioxydantes enzymatiques SOD1, GPx-1 et GPx-4 dans les placentas prééclamptiques. De plus, nous avons observé que le travail durant l'accouchement influençait l'expression des défenses antioxydantes dans le placenta. Les anti oxydants non-enzymatiques, vitamine E et coenzyme Qio (CoQio) ont aussi été impliqués dans l'inflammation et l'hypertension en prééclampsie. Nous avons démontré qu'en prééclampsie, le niveau plasmatique de CoQio réduite (CoQ₁₀H₂), était lié à la concentration d'interleukine-18 (IL-18), une cytokine pro-inflammatoire. De plus, la forme oxydée de vitamine E corrélait avec le ratio de prostacycline (PGI₂)/ thromboxane (TXA₂), deux agents à effets vasoactifs. Ce travail démontre que les stress oxydatifs placentaire et systémique jouent un rôle primordial dans l'établissement de l'hypertension et de l'inflammation en prééclampsie.