La bilirubine, metabolite de Thème, est un antioxydant puissant exerçant des fonctions athéro-protectrices à des concentrations modérées; cependant elle est neurotoxique à des concentrations élevées. Synthétisée lors du métabolisme de l'hème par l'action successive des enzymes, hème-oxygénase (HO-1) et biliverdine-réductase (BVR), la bilirubine est métabolisée par l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT1A1) dans le foie, afin d'être éliminée sous forme glucurono-conjuguée par le transporteur, Multidrug resistance Related Protein (MRP)2. Dans le cadre de la présente étude, nous avons validé une explication pharmacologique supplémentaire du mode d'action des fibrates, médication actuellement sur le marché dans le traitement de la dyslipidémie (prévenant l'athérosclérose in vivo). Les données obtenues démontrent que les fibrates modulent positivement les enzymes de la synthèse et du métabolisme de la bilirubine, favorisant ainsi ses propriétés antioxydantes et athéro-protectrice dans la paroi vasculaire et protègent l'organisme contre ses accumulations toxiques au niveau hépatique. Donc, un mode d'action additionnel des fibrates, pourrait être pris en considération, résultant en une élévation modérée de la concentration locale de la bilirubine et profitant de ses capacités antioxydantes et par la suite athéro-protectrices.

Plusieurs études ont clairement démontré l'effet athéroprotecteur de la bilirubine. Par contre, un niveau trop élevé de bilirubine peut causer des effets neurotoxiques. Au niveau de la paroi artérielle, le stress oxydatif entraîne la production des oxystérols qui sont les activateurs endogènes du « Liver X Récepteur » (LXR). Nous avons étudié les effets de l'activation du LXRa sur l'expression de l'enzyme responsable de la glucuronidation de la bilirubine, l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 dans le foie. Nous avons identifié de nouveaux éléments de réponse (LXRE) dans le promoteur de l'UGTlAl. Dans des cellules hépatiques, l'activation du LXRa entraîne une augmentation de l'expression et de l'activité de l'UGTlAl. Cet élément de réponse fonctionnel n'est pas conservé chez des rongeurs, ce qui entraîne que cette régulation est limitée aux mammifères supérieurs. En conclusion, nous avons identifié une nouvelle fonction du récepteur nucléaire LXRa qui consistent dans le contrôle de l'expression l'UGTlAl. L'activation du récepteur nucléaire LXRa par les oxystérols permet d'intégrer l'augmentation de la production de la bilirubine au niveau de la paroi d'artère avec une augmentation de l'excrétion hépatique. De plus, l'activation du LXRa par des composantes pharmacologiques, peut être intéressante dans le contexte de l'athérosclérose et de Fhyperbilirubinémie, maladies dans lesquelles la bilirubine joue des rôles importants.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.