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Proefschrift--Utrecht. / Summaries in Dutch, English, French and German. Includes bibliographical references.

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Thesis (M.S)--University of Wisconsin--Madison. / Typescript. eContent provider-neutral record in process. Description based on print version record. Includes bibliographical references (leaves 64-69).

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Thesis supervisor: Paul A. Romitti. Includes bibliographic references (p. 65-78).

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Titre de l'écran-titre (visionné le 10 janiver 2024) / Les patients urologiques peuvent être affectés par des malformations congénitales ou acquises. Ces dernières peuvent nécessiter une reconstruction chirurgicale pour rétablir une fonction normale du système génito-urinaire. Parmi les anomalies congénitales, l'hypospadias est la malformation pénienne la plus fréquente. Elle se caractérise par un urètre anormalement court et donc une mauvaise position du méat urinaire. Ce dernier se situe alors sur la face ventrale du pénis, plus ou moins loin de sa position normale sur le gland. L'écart entre la position pathologique et la position normale du méat urinaire définit la gravité de l'anomalie. Les cas les plus critiques (dont le méat est situé proche du scrotum) présentent des problèmes fonctionnels tels qu'un jet urinaire non dirigeable ainsi qu'une émission du sperme au niveau scrotal rendant impossible la fécondation, sans compter les conséquences psychologiques. D'autres anomalies moins fréquentes peuvent nécessiter la reconstruction d'une partie ou de la totalité du pénis, et donc de l'urètre. On peut par exemple citer l'épispadias, le micropénis ou les strictures. Afin de traiter au mieux ces patients, des tissus autologues peuvent être utilisés pour rétablir une fonction pénienne normale. Pour cela, de nombreux substituts ont été testés. Néanmoins, la muqueuse buccale reste aujourd'hui la méthode de choix en l'absence de prépuce (en pédiatrie). Cette approche est caractérisée par de nombreuses complications à court et long terme, que ce soit au niveau du site donneur ou au niveau du site reconstruit. La fonctionnalité du tissu buccal n'étant pas optimale pour protéger le tractus urinaire, des récidives, fistules et strictures touchent une partie non négligeable des patients. De plus, la quantité de tissu utilisable est limitée, ce qui est problématique pour les anomalies les plus complexes, qui nécessitent une reconstruction sur plusieurs centimètres. Les travaux présentés dans cette thèse ont permis de produire puis de caractériser un substitut urétral humain fonctionnel. Les caractéristiques mécaniques obtenues (élasticité et force du tissu) permettent au tissu d'être aisément manipulé par le chirurgien. De plus, l'aspect histologique, les marqueurs fonctionnels et l'imperméabilité du substitut, se sont révélés très proche des tissus natifs. En effet, la différenciation optimale des cellules urothéliales présentes sur le substitut permet d'en assurer l'étanchéité et donc le maintien de l'intégrité des tissus sous-jacents face à l'urine. Par conséquent, l'étude du substitut a ensuite été approfondie, grâce à une étude préclinique chez le lapin, animal modèle largement utilisé dans la littérature pour étudier les greffes péniennes. Cette étude a permis de confirmer la fonctionnalité in vivo, ainsi que la prise de la greffe et le maintien de celle-ci chez l'animal immunosupprimé tout au long de notre expérience. Dans le troisième volet de cette thèse, un milieu défini sans sérum a été élaboré et caractérisé dans le but de faciliter la translation clinique du substitut produit. Les résultats présentés montrent que le milieu défini sans sérum que nous avons élaboré permet d'assurer la culture cellulaire non seulement des cellules stromales vésicales et dermiques, mais aussi des cellules épithéliales correspondantes, c'est-à-dire des cellules urothéliales et des kératinocytes. Ainsi, nos travaux supportent l'idée que l'ingénierie tissulaire, et plus particulièrement la technique d'auto-assemblage utilisée lors des expériences, représenterait une alternative pour traiter les patients nécessitant une reconstruction partielle ou totale de l'urètre. Puisque les tissus vésicaux disposent des mêmes caractéristiques fonctionnelles que ceux de l'urètre, ces résultats pourront ensuite être adaptés aux anomalies vésicales et urétérales, et ainsi permettre le traitement de pathologies dont les stratégies thérapeutiques actuelles présentent d'importants effets secondaires ou ne répondent pas aux besoins des cas les plus sévères. / Urologic patients may be affected by congenital or acquired malformations requiring surgicalreconstruction to restore normal function of the genitourinary system. Among congenitalanomalies, hypospadias is the most common penile malformation. It is characterized by anabnormally short urethra and therefore an abnormal position of the meatus below the glanspenis. The distance from the glans will define its severity. The most significant cases lead todysfunctions such as a non-directable urinary stream as well as emission of semen from theproximal segment of the urethra, resulting in infertility, in addition to the psychologicalconsequences. Other anomalies may require reconstruction of part of the penis, and therefore, the urethral plate, such as epispadias, micro-penis, or stricture. To better treat these patients, autologous tissues can be used to restore normal penilefunctions. Many substitutes have been tested. However, the oral mucosa remains the « goldstandard » when the foreskin is no longer available (in pediatric patients). Nevertheless, thisapproach is characterized by many short and long-term complications either at the donorsite or at the reconstructed site. As the functionality of the oral tissue is not optimal to protectthe urinary tract, recurrences, fistulas and strictures affect a significant proportion of patients. In addition, the amount of usable tissue is limited, which is problematic for the most complexanomalies that require reconstruction over several centimeters. The work presented in this thesis allowed the production and the characterization of a humanfunctional urethral substitute. The obtained mechanical characteristics(elasticity and strengthof the tissue) allow the tissue to be easily manipulated by the surgeon. In addition, thehistological appearance, markers of functionality and impermeability of the latter were foundto be very close to the native tissues. Indeed, the optimal differentiation of the urothelial cellspresent in the substitute provide the watertightness and therefore, the maintenance of theintegrity of the underlying tissue. For this reason, the evaluation of the substitute was thendetailed through an in vivo preclinical study in rabbits, an animal model widely used in theliterature to study penile reconstruction. This study confirmed the functionality in vivo, aswell as the acceptance and maintenance of the graft in immunosuppressed animals. In the third part of this thesis, and to facilitate the clinical translation of the engineeredsubstitute, the study of a serum-free defined medium was carried out for its production. Theresults presented here show that the defined serum-free medium supports cell culture ofvesical and dermal stromal cells, but also of the corresponding epithelial cells: the urothelialcells and keratinocytes. Thus, our work supports the idea that tissue engineering, and more particularly the selfassembly technique used in these experiments, would represent an alternative for treatingpatients requiring partial or total reconstruction of the urethra. Since bladder tissue has thesame functional characteristics as the urethral tissue, our results could also be adapted to treatbladder or ureteral abnormalities for which current treatments have significant side effects.

A fertilização in vitro tem sido associada com um aumento na incidência das hipospádias, e alguns hormônios esteróides usados em seus protocolos têm sido implicados neste processo. Para testar essas hipóteses em um modelo animal, descrevemos neste trabalho as alterações morfológicas ocorridas no tubérculo genital de camundongos, expostos à progesterona durante a vida intrauterina. Foi administrado acetato de medroxiprogesterona por via subcutânea no período pré-natal em animais normais e animais desprovidos de receptores androgênicos (Tfm). A progesterona induziu a formação de hipospádia nos animais do sexo masculino, virilização nos do sexo feminino e não causou alterações nos animais Tfm / In vitro fertilization (IVF) has been associated with an increase incidence of hypospadias. IVF protocols require the maternal use of progesterone which may be a factor in causing hypospadias. To test these hypotheses in an animal model, we describe the effects of maternal progesterone exposure on genital development in mice. Medroxyprogesterone acetate (MPA) was administered by subcutaneous injection during the pre-natal period to wild type mice and animals knockout to androgen receptors (Tfm mice). Progesterone caused hypospadias in male mice fetuses, a virilizing effect in the female mice genitalia and didn't have any effect in Tfm animals

A fertilização in vitro tem sido associada com um aumento na incidência das hipospádias, e alguns hormônios esteróides usados em seus protocolos têm sido implicados neste processo. Para testar essas hipóteses em um modelo animal, descrevemos neste trabalho as alterações morfológicas ocorridas no tubérculo genital de camundongos, expostos à progesterona durante a vida intrauterina. Foi administrado acetato de medroxiprogesterona por via subcutânea no período pré-natal em animais normais e animais desprovidos de receptores androgênicos (Tfm). A progesterona induziu a formação de hipospádia nos animais do sexo masculino, virilização nos do sexo feminino e não causou alterações nos animais Tfm / In vitro fertilization (IVF) has been associated with an increase incidence of hypospadias. IVF protocols require the maternal use of progesterone which may be a factor in causing hypospadias. To test these hypotheses in an animal model, we describe the effects of maternal progesterone exposure on genital development in mice. Medroxyprogesterone acetate (MPA) was administered by subcutaneous injection during the pre-natal period to wild type mice and animals knockout to androgen receptors (Tfm mice). Progesterone caused hypospadias in male mice fetuses, a virilizing effect in the female mice genitalia and didn't have any effect in Tfm animals