Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 434382.pdf: 1595815 bytes, checksum: e9f7e7d4a7dcd6de22b69890074a8785 (MD5) Previous issue date: 2011-07-29 / Neutr?filos s?o os principais personagens do processo inflamat?rio, tanto na imunidade inata como adaptativa. Sua migra??o para os s?tios inflamat?rios ? crucial para o in?cio da inflama??o, assim como para o controle de infec??es, apresentando envolvimento na perpetua??o de diferentes doen?as inflamat?rias cr?nicas. O pept?deo liberador de gastrina (GRP: Gastrin-releasing peptide) ? um neuropept?deo que atua via receptores ligados a prote?na G e que est? envolvido em diferentes fun??es fisiol?gicas, atuando da motilidade gastrointestinal ? modula??o da mem?ria. Seu receptor preferencial, GRPR (Gastrin-releasing peptide receptor), ? expresso em v?rios tipos celulares, incluindo os sistemas g?strico, respirat?rio e nervoso, tendo sua express?o aumentada em c?lulas tumorais. RC-3095 ? um dos antagonistas seletivos de GRPR, desenvolvido para o tratamento de c?ncer. Mais recentemente, o RC-3095 mostrou-se com propriedades anti-inflamat?rias no tratamento de artrite e sepse.Os mecanismos pelos quais o GRP e o RC-3095 afetam o crescimento tumoral e o sistema imune ainda n?o foram totalmente determinados. Neste estudo, n?s propomos caracterizar os efeitos pr?-inflamat?rios do GRP na indu??o de migra??o de leuc?citos in vitro e in vivo, demonstrando que o GRPR atua como um receptor quimiot?tico para neutr?filos. Inje??es intraperitoneais de GRP recrutaram neutr?filos em quatro horas, um fen?meno antagonizado pelo RC-3095, deple??o de macr?fagos ou neutraliza??o do TNF-α. Al?m disso, o GRP apresentou um efeito direto in vitro, atuando como quimiocina na indu??o de migra??o atrav?s da sinaliza??o por GRPR, um mecanismo que ? dependente de PI3K, ERK, p38 e independente de prote?na Gαi, demonstrando que o GRPR ? um receptor quimiot?tico alternativo. Interessantemente, a migra??o de neutr?filos in vitro em dire??o ao l?quido sinovial de pacientes com artrite foi abolida com o pr?-tratamento com RC-3095, em uma magnitude comparada ao bloqueio do CXCR2. Discutimos aqui as implica??es dessas descobertas para os tratamentos baseados no antagonista de GRPR em doen?as inflamat?rias e propomos que o GRPR ? um novo receptor quimiot?tico alternativo que est? envolvido nessa patog?nese destes dist?rbios.