Situation du sujet : L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Matériel et méthodes : Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en œuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh. Résultats : Nous avons montré que l'incidence du TMD était d'environ 5/100 000 habitants. Néanmoins, près de 40% des TMD décédaient dans les premières heures suivant l'accident, souvent avant l'arrivée des secours. D'autre part, cette incidence correspondait à une inclusion potentielle de 57 TMD isolés sur 7 ans. L'évolution de l'incidence des TMD ne changeait pas au cours de la période récente alors que l'accidentologie grave s'effondrait de 33%. Dans la période récente, les victimes de TMD étaient plus souvent polytraumatisées, motocyclistes et plus âgées avec une augmentation non significative de la mortalité de 17%. Parallèlement, un LFPI de 1,6-1,8 atm induit des modifications histologiques et en expression génique mais est sans effet sur le comportement ou sur les paramètres mesurés en IRM-DTI au niveau du corps calleux ou du thalamus dorsal. Si l'Epo-rh diminue les concentrations d' IL-1! et de MIP-2 au niveau du cortex traumatisé, elle est sans effet sur l'augmentation des transcrits de l'IL-1! , TNF" et IL-6. Elle est également sans action sur l'expression des transcrits de l'Epo et de son récepteur (EpoR). L'Epo-rh a une biodisponibilité à 4h équivalente entre les voies intrapéritonéale et intraveineuse, et se concentre plus facilement dans le cerveau du côté traumatisé ou elle reste détectable pendant 24h. Conclusion : Il sera difficile d'inclure des patients dans un contexte de TMD sans autre lésion associée compte tenu de l'évolution de l'incidence du TMD dans la principale population cible à Lyon. Un LFPI de 1,6-1,8 atm n'induit pas de troubles neurocomportementaux ni de signaux IRM détectables en DTI. Ce LFPI génère une perte neuronale au niveau du cortex pariéto-temporal et de l'hippocampe correspondant à des signes évoquant un TC mineur. L'Epo-rh passe la barrière hémo-méningée plus facilement du côté traumatisé, réduit les concentrations d'IL-1! et de MIP-2 mais est sans action d'une part sur les transcrits de ces molécules inflammatoires et d'autre part sur les transcrits de l'Epo et de l'Epo-R, pour ce niveau de traumatisme.

L'érythropoiétine (Epo) est une protéine ubiquitaire dans les tissus de l'organisme. Elle est dotée d'une fonction endocrine, autocrine et paracrine. Elle favorise les activités anti-apoptotiques des tissus soumis à un stress hypoxique. Dans de nombreux modèles animaux de traumatisme ou d'agression du système nerveux central et quelques études cliniques, l'Epo recombinante humaine (Epo-rh) a révélé des propriétés neuroprotectrices. L'objectif principal de ce travail est d'améliorer les connaissances sur l'Epo afin de favoriser l'inclusion de l'Epo-rh dans l'arsenal thérapeutique chez l'homme après traumatisme du système nerveux central. Deux axes de travail ont été explorés : dans un première partie, pour expliquer l'échec de la mise en oeuvre d'une étude de la tolérance et d'efficacité biologioque de l'Epo-rh dans le Traumatisme Médullaire Déficitaire (TMD) chez l'homme, nous avons étudié l'épidémiologie des TMD sur la période 1997-2006, à partir du Registre des accidents du Rhône. Ensuite nous avons étudié l'évolution de cette incidence entre 2 périodes de 6 ans : 1995-2001 et 2003-2008. Parallèlement, compte tenu d'une incidence de traumatisme crânien (TC) 20 fois plus élevée que celle du TMD chez l'homme, nous avons entrepris de caractériser les effets d'un TC expérimental par percussion fluide latérale (LFPI) chez le rat afin de mieux comprendre la pharmacologie et les mécanismes d'action moléculaires, en particulier anti-inflammatoires et neuroprotecteurs, de l'Epo-rh / Erythropoietin (Epo) is an ubiquitous cytokine. It has endocrine, paracrin and autocrin functions. It improves antiapoptotic mechanisms on all tissues subjected to hypoxic stress. In many animal models of brain trauma but also in other brain injury models, and some human clinical studies, recombinant Human Epo (Epo-rh) has proven neuro-protective properties. The main goal of this work was to improve and incorporate Epo-rh in the pharmacological arsenal of treatment in brain and spinal cord traumatic injuries in human. In a first part, to explore the reasons of failure of inclusion in a Spinal Cord Injury (SCI) study to test the thrombo-embolic tolerance and efficacy of Epo-rh, we studied the epidemiology of SCI using the road crash Rhône registry in the period 1997-2006. Then we compared the epidemiological trends of the SCI incidence, associated trauma, mortality and fatality rates in two periods of 6 years: 1995-2001 and 2003-2008. In a second part, due to the 20-fold higher incidence of traumatic brian injury (TBI) in comparison to SCI, we characterized the effects of a moderate (1.6-1.8 atm) lateral fluid percussion injury (LFPI) in order to understand and characterize the pharmacological, anti-inflammatory and neuroprotective mechanisms of action of Epo-rh in such a brain injury