Thesis advisor: Mary F. Roberts / As the central repository of biological information and ultimate mediator of all processes underlying the activities of living organisms, nucleic acids are the sine qua non for life as we know it. Biological research over the past century and more has revealed much of the structure and function of nucleic acids, revealing in turn how life begins, changes, reproduces, and ends. We glimpse how life has become what it is and perhaps what it may become. This work seeks to understand the ramifications of altering a single nitrogen of the purine nucleoside components of nucleic acids. As will be shown, purine analogs lacking the N3 nitrogen have altered interactions with proteins, water, and other molecules. Replacement of this nitrogen with a C-H, C-CH3, or C-CH2OH functionality impacts the structure and biological interactions of a DNA duplex containing these alterations in ways not entirely foreseen when this work began over ten years ago. The synthetic effort needed to obtain purine nucleosides containing each of these modifications is significant. Along the way, new methodologies applicable both to the synthesis of purine analogs and natural purine nucleosides are described. / Thesis (PhD) — Boston College, 2010. / Submitted to: Boston College. Graduate School of Arts and Sciences. / Discipline: Chemistry.

La multichimiorésistance est caractérisée par une résistance simultanée à des agents chimiothérapeutiques de structures diverses, induite notamment par l'efflux des substances actives hors des cellules. Les transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) sont des protéines transmembranaires impliquées dans cet efflux et qui participent à l'échec du traitement de certains cancers. Par ailleurs, ce mécanisme d'efflux a également été évoqué dans le cadre de la résistance de certains microorganismes aux antimicrobiens. Dans cette étude, nous avons conçu et synthétisé des dérivés susceptibles d'inhiber certains transporteurs ABC, en particulier, la glycoprotéine-P (Pgp) impliquée dans la multichimiorésistance des tumeurs humaines, et CpABC3, rencontré chez le parasite Cryptosporidium parvum. Dans un premier temps, nous avons synthétisé trois dérivés de type 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one, hétérocycles destinés à se fixer sur le site à ATP des transporteurs ABC. L'activité de ces composés a été évaluée vis-à-vis d'un fragment recombinant (H6-NBD1) de CpABC3, et un de ceux-ci a montré une liaison (faible) à ce fragment. Nous avons ensuite préparé dix-sept dérivés bivalents susceptibles d'inhiber la Pgp, constitués d'une molécule d'adénine (ciblant le site à ATP) reliée à la progestérone (ciblant le site aux stéroïdes) par un bras de géométrie variable. Ces dérivés ont été testés sur des lignées cellulaires K562/R7 surexprimant la Pgp, et un de ceux-ci a montré une activité supérieure à celle de la progestérone. Enfin, nous avons mis au point une synthèse de chaînes de type oligocyclohexylidène, qui sont de bons candidats pour constituer des bras espaceurs rigides