Ces travaux visaient à développer de nouveaux implants biodégradables se formant in situ pour le traitement des parodontites, les infections les plus fréquentes au monde. Ces implants permettront de délivrer localement le principe actif et de contrôler sa libération. L’un des pré-requis pour ces nouveaux systèmes est de présenter une bonne bioadhésion et des propriétés mécaniques permettant d’éviter une expulsion prématurée hors de la poche parodontale.Tout d’abord, de nouveaux implants se formant in situ avec un potentiel prometteur pour surmonter l'un des inconvénients majeurs liés au traitement local de la parodontite: l’adhérence limitée aux tissus environnants ont été développés. L'addition de diverses concentrations de différents types de plastifiants (l’acetyltributyl citrate, ATBC et le dibutyl sebacate, DBS) et de polymères adhésifs (l'hydroxypropyl méthylcellulose, HPMC) ont permis d’obtenir une augmentation significative de l’adhésion des implants à base de l’acide poly(lactique-co-glycolique) (PLGA). Ces systèmes sont formés in situ à partir des formulations liquides de N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP). Dans le même temps, une bonne aptitude à la déformation plastique des implants a été obtenue et les cinétiques de libération du principe actif souhaitées ont pu être affinées à l'aide de plusieurs outils de formulation. L'activité antimicrobienne de ce nouveau type d'implants se formant in situ, chargés à l’hyclate de doxycycline, a été démontrée en utilisant la méthode de diffusion en gélose sur plusieurs souches de Streptococcus isolées à partir de la microflore buccale des patients souffrant de parodontite.Ensuite, une meilleure compréhension des mécanismes de formation in situ des implants a été suivi en utilisant de différentes techniques tels que: la résonance paramagnétique électronique (EPR), la résonance magnétique nucléaire (1H NMR), le suivi de l’évolution de la masse et la cinétique de libération du principe actif dans différentes conditions, la microscopie optique, la chromatographie d'exclusion stérique (SEC). Des implants se formant in situ à base de PLGA, d’ATBC, de chlorhydrate de minocycline, de NMP et d’HPMC, ont été préparés et caractérisés en détail in vitro. Ces résultats ont révélé une vision approfondie sur les phénomènes physico-chimiques impliqués dans la formation de l'implant et sur le contrôle de la libération du principe actif. Par exemple, les effets de l'ajout d’HPMC dans la formulation, qui améliore l'adhérence de l'implant et réduit le gonflement, ont pu être expliqués. De manière importante, les implants se formant in situ ont efficacement empêché la croissance bactérienne dans les poches parodontales des patients. Enfin, l’impact de la composition des implants sur la performance des systèmes a été étudié. Afin d’élucider ces relations, des techniques de caractérisation de pointe, telles que l'analyse EPR ont été utilisées. Il est intéressant de noter que l’ajout d’HPMC et de PLGA de plus faible poids moléculaire a légèrement diminué la libération du principe actif, alors que dans le cas de PLGA de poids moléculaire plus élevé, la vitesse de libération a substantiellement augmenté. Ces tendances peuvent être expliquées en se basant sur la cinétique du transport de masse au cours de la formation de l'implant et des structures internes des systèmes. En outre, l'activité antimicrobienne des implants contre les micro-organismes présents dans les poches parodontales de patients atteints de parodontite a été évaluée. Ces systèmes gênent plus efficacement la croissance des bactéries pathogènes que celle des micro-organismes physiologiques. Ainsi, une recolonisation de la flore saine dans les poches des patients peut être envisagée in vivo. / This work aimed to develop new biodegradable in situ forming implants for the treatment of periodontitis, the most common infections in the world. These implants would locally deliver the active ingredient and control its release. One of the prerequisites for these new systems is to provide a good bioadhesion and mechanical properties to prevent premature expulsion from the periodontal pocket. Firstly, new in situ forming implants with promising potential to overcome one of the major drawbacks for the local treatment of periodontitis: limited adhesion to the surrounding tissue were developed. The addition of various concentrations of different types of plasticizers (acetyltributyl citrate, ATBC and dibutyl sebacate, DBS) and adhesive polymers (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC) resulted in a significant increase in the adhesion of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA)-based implants. The systems are formed in situ from N-methyl pyrrolidone (NMP)-based liquid formulations. Importantly, at the same time, good plastic deformability of the implants could be provided and desired drug release patterns could be fine-tuned using several formulation tools. The antimicrobial activity of this new type of in situ forming implants, loaded with doxycycline hyclate, was demonstrated using the agar well diffusion method and multiple Streptococcus strains isolated from the oral microflora of patients suffering from periodontitis.Secondly, a better understanding of the mechanisms of the in situ implant formation was followed using different techniques such as electron paramagnetic resonance (EPR), nuclear magnetic resonance (1H NMR), mass change and drug release measurements under different conditions, optical microscopy, size exclusion chromatography (SEC). The in situ forming implants containing PLGA, ATBC, minocycline hydrochloride, HPMC and NMP were prepared and characterized in detail in vitro. Based on these results, deeper insight into the physico-chemical phenomena involved in implant formation and the control of drug release could be gained. For instance, the effects of adding HPMC to the formulations, resulting in improved implant adherence and reduced swelling, could be explained. Importantly, the in situ formed implants effectively hindered the growth of bacteria present in the patients’ periodontal pockets.Finally, the impact of the composition of the implants on system performance was investigated using advanced characterization techniques, such as EPR analysis. Interestingly, HPMC addition to shorter chain PLGA slightly decreased drug release, whereas in the case of longer chain PLGA the release rate substantially increased. These tendencies could be explained based on the mass transport kinetics during implant formation and the systems’ inner structures. Furthermore, the implants’ antimicrobial activity against microorganisms present in the periodontal pockets of patients suffering from periodontitis was evaluated. Interestingly, these systems more effectively hinder the growth of pathogenic bacteria than of physiological microorganisms. Thus, a re-colonization of the patients’ pockets with healthy flora can be expected to be favored in vivo.

Les systèmes in situ sont des liquides à base de polymère et de solvant organique pharmaceutiquement acceptable, contenant le principe actif. Après injection sous-cutanée, lors du contact avec les fluides corporels, le polymère précipite sous forme d'implant (ISI) ou de microparticules (ISM) qui se dégradent progressivement en libérant le principe actif. Dans ce travail, des ISI et des ISM réalisés à partir d'un copolymère d'acide lactique et glycolique ont été développés pour la libération prolongée de S-nitrosothiols (RSNO), des donneurs de monoxyde d'azote. L'influence du type de formulation, du solvant, de l'hydrophobie du principe actif et de l'environnement (in vitro ou in vivo) sur la solidification, la dégradation de la matrice polymérique et sur la libération du RSNO ont été étudiés. Les expériences in vivo ont prouvé la prolongation par la formulation de l'effet des RSNO sur la pression artérielle chez le rat (jusque 42 h). Néanmoins, le temps de dégradation des formulations est supérieur à 1 mois et doit donc être optimisé pour une application de longue durée. Le potentiel de ces formulations dans un modèle d'infarctus a été évalué. La faisabilité d'une injection directe dans le myocarde infarci a été démontrée. D'après les premiers résultats, ces implants chargés en RSNO permettraient d'améliorer la perfusion du coeur. Enfin, la porosité de ces systèmes augmente durant leur dégradation, ce qui rend la matrice susceptible de recruter et d'héberger des cellules. In vitro, des ISI ont permis l'adhésion et la prolifération de cellules musculaires. Ces formulations adaptées aux RSNO pourraient constituer un outil thérapeutique dans le cadre des maladies ischémiques / In situ forming injectable systems are liquids based of a polymer and a pharmaceutically acceptable organic solvent, to which drug is added. After subcutaneous injection, contact with aqueous body fluids triggers polymer precipitation as implant (ISI) or microparticles (ISM). This matrix degrades then slowly while releasing the drug. In this work, ISI and ISM made of a copolymer of lactic and glycolic acid were developed for sustained release of S-nitrosothiols (RSNO), prodrugs of nitric oxide. Influence of formulation type, solvent, drug hydrophobicity and environment (in vitro vs in vivo) on polymeric matrix solidification, degradation and on RSNO release was studied. In vivo experiments proved that formulation extend (until 42 h) RSNO effect on arterial pressure of rats. However, matrix life-span is higher than 1 month, thus need optimization in view of an application requiring a long lasting release. Evaluation of these formulations has begun in a model of cardiac infarction. First, the feasibility of a direct injection into the infarct area has been established. Second, first results seem to indicate that these implants loaded with RSNO could enhance heart perfusion. Finally, porosity of these systems increases during their degradation, allowing cell recruitment and colonization of resulting matrix. An in vitro study conducted on implants with porosity artificially increased showed adhesion and proliferation of muscular cells seeded onto the systems. As a result, in situ formulations are suitable drug delivery systems for S-nitrosothiols, and represent a potential therapeutic tool, in particular in the field of ischemic diseases